Фаза 1 Исследование клеток Baff CAR-T (LMY-920) для лечения рецидивирующей или рефрактерной неходжкинской лимфомы. Supudy B: пациенты с CLL

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденная хроническая лимфоцитарная лейкоза (включая небольшую лимфоцитарную лимфому)

   • Рецидивирует после 2 или более линий терапии, включая ингибитор BTK и ингибитор BCL2.
2. Нет доказательств лимфомы ЦНС.
3. Мужчина или самка ≥ 18 лет.
4. Состояние производительности ECOG ≤ 2 [см. Приложение 1].

5. Наличие присутствия активного заболевания для участников с CLL и SLL и наличие измеримых заболеваний для участников с SLL.

   A. CLL/SLL (обратите внимание, что участники SLL должны иметь как измеримое заболевание, так и активное заболевание): активное заболевание, как определено международным мастерской по хроническому лимфоцитарному лейкозе (IWCLL), с по крайней мере одним из следующих критериев 21:

   • Свидетельство прогрессивного сбоя костного мозга, проявленного в развитии или ухудшении анемии и/или тромбоцитопении. Уровни отсечения Hb <10 г/дл или количество тромбоцитов <100 × 109/л, как правило, рассматриваются как показание для лечения.
   • Массивные (то есть ≥6 см ниже левого края костюма) или прогрессирующая или симптоматическая спленомегалия.
   • Массивные узлы (то есть ≥10 см в самом длинном диаметре) или прогрессирующая или симптоматическая лимфаденопатия.
   • Симптоматическое или функциональное экстранодальное участие (например, кожа, почка, легкое, позвоночник и т. Д.).

   • Симптомы, связанные с заболеванием, как определено любым из следующих:

     • Непреднамеренная потеря веса ≥10% в течение предыдущих 6 месяцев.
     • Значительная усталость (то есть, шкала производительности ECOG 2 или хуже; не может работать или не может выполнять обычные действия).
     • Лиховка ≥100,5 ° F или 38,0 ° C в течение 2 или более недель без признаков инфекции.
     • Ночные поты в течение ≥1 месяца без признаков инфекции. B. Измеримое заболевание для участников с SLL: по крайней мере одно измеримое поражение в соответствии с пересмотренными критериями ответа Лугано для злокачественной лимфомы.
6. > 2 недели с момента предшествующей лучевой терапии или 5 периодов полураспада для системной терапии во время лейкафереза, в зависимости от того, что меньше (примечание: предварительное лечение Obinutuzumab участников CLL/SLL должно начинаться за последние 14 дней до афереза).
7. Общий билирубин ≤ 1,5 х верхнего институционального предела нормального (за исключением участников с синдромом Гилберта, активным гемолизом или участием заболевания печени).
8. AST (SGOT)/Alt ≤ 2,5 x Институциональный верхний предел нормального.
9. Рассчитанный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин.
10. Фракция выброса сердца ≥50%
11. Адекватная легочная функция, как определено как пульсная оксиметрия ≥ 92% на воздухе в помещении.
12. Участники (или законные опекуны) должны иметь возможность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

13. Для женщин с детородным потенциалом: согласие оставаться воздержавшимся (воздерживаться от гетеросексуального полового акта) или использовать метод контрацепции с частотой отказа <1% в год в течение периода лечения и в течение не менее 90 дней после инфузии клеток BAFF CAR-T.

    Считается, что женщина имеет детородный потенциал, если она является постменархиальной, не достигла состояния в постменопаузе (<12 непрерывных месяцев аменореи без идентифицированной причины, отличной от менопаузы), и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников и/или uderus).

    Примеры методов противозачаточных средств с частотой неудачи <1% в год включают двустороннее перевязку труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, которые ингибируют овуляцию, гормон-релизирующие внутриутробные устройства и медные внутриутробные устройства.

    Надежность сексуального воздержания должна быть оценена в отношении продолжительности клинического испытания и предпочтительного и обычного образа жизни участника. Периодическое воздержание (например, календарь, овуляция, символом или постовуляция) и отмену не являются приемлемыми методами контрацепции.

14. Для мужчин: Согласие оставаться воздержавшимся (воздерживаться от гетеросексуального полового акта) или использовать противозачаточные меры и согласие, чтобы воздерживаться от пожертвования спермы, как определено ниже:

С женскими партнерами по деторождению, мужчины должны оставаться воздержавшимися или использовать презерватив, а также дополнительный метод контрацепции, который вместе приводит к частоту неудачи <1% в год в течение периода лечения и в течение не менее 6 месяцев после инфузии клеток BAFF CAR-T. Мужчины должны воздерживаться от пожертвования спермы в тот же период. С беременными женщинами-партнерами мужчины должны оставаться воздерживающимися или использовать презерватив в течение периода лечения и в течение не менее 6 месяцев после инфузии баффа-клеток, чтобы избежать потенциального эмбрионального воздействия или воздействия плода.

Надежность сексуального воздержания должна быть оценена в отношении продолжительности клинического испытания и предпочтительного и обычного образа жизни участника. Периодическое воздержание (например, календарь, овуляция, символом или постовуляция) и отмену не являются приемлемыми методами контрацепции.

Критерии исключения:

Присутствие любого из следующих, исключая участника из регистрации в исследованиях:

1. ASCT в течение 6 недель с момента информированного согласия.
2. История аллогенной гематопоэтической трансплантации стволовых клеток.
3. Активная болезнь трансплантата против хозяина.
4. Активная центральная нервная система или менингеальное участие с помощью лимфомы или лейкемии. Участники с необработанными метастазами головного мозга/заболеванием ЦНС будут исключены из этого клинического испытания из -за их плохого прогноза и потому, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая смешивает оценку неврологических и других побочных эффектов. Участники с историей CNS или менингального участия должны находиться в документированной ремиссии с помощью оценки CSF и MRI-визуализации с контрастным усилением в течение как минимум за 90 дней до регистрации.
5. Активная злокачественная опухоль, кроме немеланомы, рак кожи или карциномы in situ (например, шейка матки, мочевой пузырь, грудь).
6. Известные активные дополнительные злокачественные новообразования, которые требуют системного лечения (не сразу же заболеваемые злокачественные новообразования, получающие только схемы низкой токсичности, такие как подавление гормонов для рака предстательной железы или рака молочной железы, могут быть разрешены при суждении исследователя).
7. Прошло менее 28 дней между предшествующим лечением с исследовательским агентом (и днем ​​сбора лимфоцитов.
8. Нью -Йоркская кардиологическая ассоциация класса IV застойная сердечная недостаточность.
9. Сердечно -сосудистые расстройства, включая нестабильный стенокардия, клинически значимые сердечные аритмии, инфаркт миокарда или инсульт (включая временную ишемическую атаку или другое ишемическое событие) в течение 6 месяцев до регистрации.
10. Активная инфекция, требующая внутривенного введения системного лечения.
11. ВИЧ серопозитивность.
12. Беременные или кормящие женщины исключены из этого исследования, поскольку терапия LMY-920 может быть связана с потенциалом тератогенного или абортного эффекта. Женщины детородного потенциала должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск для нежелательных явлений у кормящих младенцев, вторичных по отношению к лечению матери с LMY-920, грудное вскармливание должно быть прекращено. Эти потенциальные риски могут также применяться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
13. Свидетельство миелодисплазии или цитогенетической аномалии, указывающее на миелодисплазию при любой биопсии костного мозга до начала терапии.
14. Серологический статус, отражающий активную инфекцию гепатита B или C. Участники, которые являются положительными для антитела к ядрому гепатиту В, поверхностному антигену гепатита В (HBSAG) или антитела к гепатиту С, должны иметь отрицательную полимеразную цепную реакцию (ПЦР) перед регистрацией. (ПЦР -положительные участники будут исключены.)
15. Участники с историей активной и клинически значимой патологии ЦНС, такой как эпилепсия, приступы, парезис, афазия, неконтролируемые цереброваскулярные заболевания, тяжелые травмы головного мозга, деменция и болезнь Паркинсона.
16. Участники с неконтролируемым межцелевым заболеванием, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, легочные аномалии или психиатрические заболевания/социальные ситуации, которые ограничат соответствие требованиям исследования.
17. История аутоиммунного заболевания (то есть ревматоидный артрит, системная волчанка) с потребностью в иммуносупрессивных препаратах (кроме стероидов с низкой дозой) в течение 6 месяцев.

Проверка безопасности перед инфузией

• Участники пройдут проверку безопасности до лимфодеплетия в 48H, предшествующем лимфодеплетию с флударабином и циклофосфамидом. Цель этих критериев состоит в том, чтобы избежать инфузии у участников с остроученным риском токсичности.
• Участники должны продолжать соответствовать критериям приемлемости до начала химиотерапии лимфодеплета, за исключением абсолютного количества лимфоцитов. Это перепроектирование на участие в праве на участие будет сделано до 48 часов до начала лимфодеплетирования.

Следующие результаты при проверке безопасности до Lymphodepletion потребуют задержки в администрации химиотерапии до разрешения:

• Симптомы, признаки или лабораторные маркеры активной инфекции или системного воспалительного ответа.
• Симптомы, признаки или лабораторные маркеры неконтролируемого состояния здоровья, включая, помимо прочего, декомпенсация сердечных или легочных состояний. Эти изменения исключают симптомы, признаки или лабораторные маркеры прогрессирования заболевания, поскольку соответствуют критериям длительного приемлемости.

Если основной исследователь приводит к неспособности соответствовать критериям приемлемости, считается необратимым исследователем, участие участников в исследовании будет прекращено.

Участники пройдут проверку безопасности до инфузии в день -3 или 0. Цель этих критериев состоит в том, чтобы избежать инфузии у участника с остроученным риском токсичности.

Участники должны соответствовать следующим критериям функции органа перед инфузией клеток LMY-920:

• Общий билирубин ≤ в 2 раза превышает институциональный верхний предел нормального, если только рост билирубина связан с синдромом Гилберта (максимум в 2 раза нормального) или не -печеночного происхождения.
• AST (SGOT) и ALT (SGPT) ≤ 4 X Институциональный верхний предел нормального
• Сывороточный креатинин ≤ 2 x институциональный верхний предел нормального
• Участники должны иметь адекватную легочную функцию, которая определяется как пульсная оксиметрия ≥ 92% на помещении.
• Отсутствие клинических признаков, симптомов или лабораторных маркеров сердечной дисфункции.

Следующие результаты при проверке безопасности до инфузии потребуют задержки в инфузии до разрешения:

• Использование кортикостероидов в течение 2 дней до инфузии 0, за исключением агентов, используемых для профилактики рвоты во время лимфодепбативной химиотерапии.
• Неврологические симптомы, наводящие на мысль о активном состоянии центральной нервной системы.
• Признаки или лабораторные маркеры активной инфекции или системного воспалительного ответа.

Участники, представляющие какие-либо из следующих результатов, не получит инфузию LMY-920:

• Признаки или лабораторные маркеры активной инфекции или системного воспалительного ответа.
• Участники с лихорадкой более 38,2 градусов по Цельсию (обнаружены в 2 отдельных измерениях, разделенных не менее 15 минут)
• Задержка и повторная кондиционирование (если задержка более 48 часов) можно рассмотреть у участников, которые имеют разрешение своих симптомов.