Phase-1-Studie von BAFF-CAR-T-Zellen (LMY-920) zur Behandlung von rezidiviertem oder refraktärem Nicht-Hodgkin-Lymphom. Substudie B: CLL -Patienten

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigte chronische lymphozytische Leukämie (einschließlich kleiner lymphozytischer Lymphom)

   • Nach 2 oder mehr Therapielinien, einschließlich eines BTK -Inhibitors und eines Bcl2 -Inhibitors.
2. Kein Hinweis auf ZNS -Lymphom.
3. Männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre alt.
4. ECOG -Leistungsstatus ≤ 2 [siehe Anhang 1].

5. Das Vorhandensein einer aktiven Krankheit für Teilnehmer mit CLL und SLL und das Vorhandensein messbarer Erkrankungen für Teilnehmer mit SLL.

   A. CLL/SLL (Beachten Sie, dass die SLL -Teilnehmer sowohl eine messbare und aktive Krankheit haben müssen): aktive Krankheit gemäß dem internationalen Workshop zur chronischen lymphozytischen Leukämie (IWCLL) mit mindestens einem der folgenden Kriterien21:

   • Hinweise auf progressives Markversagen in der Entwicklung oder Verschlechterung von Anämie und/oder Thrombozytopenie. Die Grenzwerte von Hb <10 g/dl oder Thrombozytenzahlen <100 × 109/l werden allgemein als Indikation für die Behandlung angesehen.
   • Massiv (d. H. ≥ 6 cm unter dem linken Kostenrand) oder progressive oder symptomatische Splenomegalie.
   • Massive Knoten (d. H. ≥ 10 cm im längsten Durchmesser) oder eine progressive oder symptomatische Lymphadenopathie.
   • Symptomatische oder funktionelle extranodale Beteiligung (z. B. Haut, Niere, Lunge, Wirbelsäule usw.).

   • Krankheitsbedingte Symptome im Sinne eines der folgenden folgenden:

     • Unbeabsichtigter Gewichtsverlust ≥ 10% innerhalb der letzten 6 Monate.
     • Signifikante Müdigkeit (dh ECOG -Leistungsskala 2 oder schlechter; kann nicht funktionieren oder keine üblichen Aktivitäten ausführen).
     • Fieber ≥ 100,5 ° F oder 38,0 ° C für 2 oder mehr Wochen ohne Infektion.
     • Nachtschweiß für ≥ 1 Monat ohne Infektion. B. Messbare Erkrankung für Teilnehmer mit SLL: Mindestens eine messbare Läsion nach lugano überarbeiteten Reaktionskriterien für malignes Lymphom.
6. > 2 Wochen seit der vorherigen Strahlentherapie oder 5 Halbwertszeiten für die systemische Therapie zum Zeitpunkt der Leukapherese, je nachdem, was kürzer ist (Hinweis: Obinutuzumab Vorbehandlung von CLL/SLL-Teilnehmern muss die letzten 14 Tage vor APherese beginnen).
7. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x obere institutionelle Grenze der Normalen (außer bei Teilnehmern mit Gilbert -Syndrom, aktiver Hämolyse oder Krankheitsbeteiligung der Leber).
8. AST (SGOT)/ALT ≤ 2,5 x Institutionelle Obergrenze der Normalen.
9. Berechnete Kreatinin -Clearance ≥ 30 ml/min.
10. Herzausstoßfraktion von ≥ 50%
11. Eine angemessene Lungenfunktion wie die Pulsoximetrie ≥ 92% auf Raumluft definiert.
12. Teilnehmer (oder Erziehungsberechtigte) müssen die Fähigkeit haben, zu verstehen und die Bereitschaft, ein schriftliches Dokument zur Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

13. Für Frauen mit gebärfähigen Potential: Übereinstimmung, abstinent zu bleiben (nicht auf einen heterosexuellen Geschlechtsverkehr) oder eine Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von <1% pro Jahr während des Behandlungszeitraums und mindestens 90 Tage nach der BAFF-CAR-T-Zellinfusion anwenden.

    Eine Frau gilt als bildendes Potenzial, wenn sie postmenarchen ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (<12 kontinuierliche Monate der Amenorrhoe ohne identifizierte Ursache als Wechseljahre) und hat keine chirurgische Sterilisation (Entfernung von Eierstöcken und/oder Uterus) unterzogen.

    Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von <1% pro Jahr sind die bilaterale Tube-Ligation, männliche Sterilisation, hormonale Kontrazeptiva, die den Eisprung, hormonfreie intrauterine Geräte und Kupfer-Intrauterin-Geräte hemmen.

    Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Teilnehmers bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Eisprung, symptothermische oder postovulationsmethoden) und der Rückzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

14. Für Männer: Einverstanden, sich zu entsprechen (nicht vom heterosexuellen Geschlechtsverkehr) oder gegen Verhütungsmaßnahmen zu verwenden, und die Übereinstimmung, Spermien nicht zu spenden, wie nachstehend definiert:

Mit weiblichen Partnern mit Geburtspotential müssen Männer abstinent bleiben oder ein Kondom zuzüglich einer zusätzlichen Verhütungsmethode verwenden, die zusammen zu einer Versagensrate von <1% pro Jahr während des Behandlungszeitraums und mindestens 6 Monate nach der Infusion von BAFF-CAR-T-Zellen führt. Männer müssen im selben Zeitraum keine Sperma spenden. Bei schwangeren weiblichen Partnern müssen Männer während der Behandlungszeit und mindestens 6 Monate nach der Infusion der Baff-Car-T-Zell-Infusion abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden, um potenzielle embryonale oder fetale Exposition zu vermeiden.

Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Teilnehmers bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Eisprung, symptothermische oder postovulationsmethoden) und der Rückzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

Ausschlusskriterien:

Das Vorhandensein eines der folgenden Aussagen schließt einen Teilnehmer von der Studieneinschreibung aus:

1. ASCT innerhalb von 6 Wochen nach Einverständniserklärung.
2. Vorgeschichte allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation.
3. Aktive Transplantat-gegen-Host-Krankheit.
4. Aktive Zentralnervensystem oder Meningealbeteiligung durch Lymphom oder Leukämie. Teilnehmer mit unbehandelten Hirnmetastasen/ZNS -Erkrankungen werden aufgrund ihrer schlechten Prognose von dieser klinischen Studie ausgeschlossen, und weil sie häufig eine progressive neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung neurologischer und anderer unerwünschter Ereignisse verwechselt. Teilnehmer mit ZNS oder Meningealbeteiligung müssen in einer dokumentierten Remission durch CSF-Bewertung und kontrastverstärktes MRT-Bildgebung mindestens 90 Tage vor der Registrierung erfolgen.
5. Aktive Malignität, außer Nonmelanom-Hautkrebs oder Karzinom in situ (z. B. Gebärmutterhals, Blase, Brust).
6. Bekannte aktive zusätzliche Malignitäten, die eine systemische Behandlung erfordern (unmittelbar krankhafte maligne Erkrankungen, die nur Tiefzeuger-Regime wie Hormonunterdrückung für Prostata oder Brustkrebs erhalten, können beim Urteil des Ermittlers zulässig).
7. Weniger als 28 Tage verstrichen zwischen der vorherigen Behandlung mit dem Untersuchungsmittel (en) und dem Tag der Lymphozytensammlung.
8. New York Heart Association Class IV Congestive Herzinsuffizienz.
9. Herz -Kreislauf -Störungen, einschließlich instabiler Angina -Pektoris, klinisch signifikanter Herzrhythmien, Myokardinfarkt oder Schlaganfall (einschließlich vorübergehender ischämischer Angriff oder anderem ischämischer Ereignis) innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung.
10. Aktive Infektion, die eine intravenöse systemische Behandlung erfordert.
11. HIV -Seropositivität.
12. Schwangere oder stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die LMY-920-Therapie mit dem Potenzial für teratogene oder abortifaciente Wirkungen verbunden sein kann. Frauen mit gebärfähigen Potential müssen einen negativen Serumschwangerschaftstest haben. Da es ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei Säuglingen für Säuglinge zur Behandlung der Mutter mit LMY-920 gibt, sollte das Stillen abgesetzt werden. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Agenten gelten.
13. Nachweis einer Myelodysplasie oder einer zytogenetischen Anomalie, die vor Beginn der Therapie auf eine Myelodysplasie bei einer Knochenmarkbiopsie hinweist.
14. Serologischer Status spiegelt eine aktive Hepatitis B- oder C -Infektion wider. Teilnehmer, die für Hepatitis B -Kernantikörper, Hepatitis B -Oberflächenantigen (HBSAG) oder Hepatitis -C -Antikörper positiv sind, müssen vor der Aufnahme eine negative Polymerasekettenreaktion (PCR) aufweisen. (PCR -positive Teilnehmer werden ausgeschlossen.)
15. Teilnehmer mit aktiver und klinisch relevanter ZNS -Pathologie wie Epilepsie, Anfallserkrankungen, Parese, Aphasie, unkontrollierte zerebrovaskuläre Erkrankungen, schwere Hirnverletzungen, Demenz- und Parkinson -Krankheit.
16. Teilnehmer mit unkontrollierten Intercurrent -Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf laufende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina -Pektoris, Herzrhythmusstörungen, pulmonale Anomalien oder psychiatrische Krankheiten/soziale Situationen, die die Einhaltung der Untersuchungsanforderungen einschränken.
17. Anamnese der Autoimmunerkrankung (d. H. Rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes) innerhalb von 6 Monaten mit immunsuppressiven Medikamenten (außer niedrigen Dosissteroiden).

Vorinfusionssicherheitsprüfung

• Die Teilnehmer unterziehen sich vor der Lymphodepletion mit Fludarabin und Cyclophosphamid einer Vor-Lymphodepletion-Sicherheitsprüfung. Ziel dieser Kriterien ist es, Infusion bei Teilnehmern mit einem akut erhöhten Toxizitätsrisiko zu vermeiden.
• Die Teilnehmer müssen vor Beginn der lymphodepletiven Chemotherapie mit Ausnahme der absoluten Lymphozytenzahl weiterhin die Zulassungskriterien erfüllen. Diese Berechtigungsprüfung wird bis zu 48 Stunden vor Beginn der Lymphodepletion durchgeführt.

Die folgenden Erkenntnisse bei der Sicherheitsprüfung vor der Lymphodepletion erfordern eine Verzögerung bei der Verabreichung von Chemotherapie, bis es gelöst wurde:

• Symptome, Anzeichen oder Labormarker für aktive Infektionen oder systemische Entzündungsreaktion.
• Symptome, Anzeichen oder Labormarker eines unkontrollierten Erkrankung, einschließlich, aber nicht auf die Dekompensation von Herz- oder Lungenerkrankungen beschränkt. Diese Veränderungen schließen Symptome, Anzeichen oder Labormarker für das Fortschreiten von Krankheiten aus, da lange Zulassungskriterien erfüllt sind.

Wenn die Erkrankung, die dazu führt, dass die Zulassungskriterien nicht erfüllt werden, vom Hauptforscher als irreversibel angesehen wird, wird die Teilnehmer der Teilnehmer an der Studie eingestellt.

Die Teilnehmer werden am Tag -3 oder 0 eine Vorinfusionssicherheitsprüfung unterzogen. Das Ziel dieser Kriterien ist es, eine Infusion beim Teilnehmer mit einem akut erhöhten Toxizitätsrisiko zu vermeiden.

Die Teilnehmer müssen vor der LMY-920-Zellinfusion die folgenden Organfunktionskriterien erfüllen:

• Gesamtbilirubin ≤ 2 -mal die institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, der Anstieg von Bilirubin ist auf das Gilbert -Syndrom (maximal 2 -mal normal) oder auf nicht hepatische Herkunft zurückzuführen.
• AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 4 x institutionelle Obergrenze der Normalen
• Serumkreatinin ≤ 2 x Die institutionelle Obergrenze von Normal
• Die Teilnehmer müssen eine ausreichende Lungenfunktion haben, wie sie als Pulsoximetrie von ≥ 92% auf Raumluft definiert sind.
• Fehlen klinischer Anzeichen, Symptome oder Labormarker für Herzfunktionsstörungen.

Die folgenden Erkenntnisse bei der Sicherheitsprüfung vor der Infusion erfordern eine Verzögerung der Infusion, bis es gelöst wurde:

• Verwendung von Kortikosteroiden innerhalb von 2 Tagen vor Tag 0 Infusion, mit Ausnahme von Wirkstoffen zur Vorbeugung der Ermense während der lymphodepletiven Chemotherapie.
• Neurologische Symptome deuten auf einen aktiven Zustand des aktiven Zentralnervensystems hin.
• Anzeichen oder Labormarker für aktive Infektionen oder systemische Entzündungsreaktion.

Teilnehmer, die die folgenden Ergebnisse vorstellen, erhalten keine LMY-920-Infusion:

• Anzeichen oder Labormarker für aktive Infektionen oder systemische Entzündungsreaktion.
• Teilnehmer mit Fieber über 38,2 Grad Celsius (in 2 getrennten Messungen nach mindestens 15 Minuten festgestellt)
• Verzögerungen und Neukonditionierung (wenn die Verzögerung länger als 48 Stunden beträgt) können bei Teilnehmern mit Auflösung ihrer Symptome berücksichtigt werden.