Studie fáze 1 BAFF CAR-T buněk (LMY-920) pro léčbu relapsovaného nebo refrakterního non-Hodgkinova lymfomu. NUDUDIE B: Pacienti CLL

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzená chronická lymfocytární leukémie (včetně malého lymfocytárního lymfomu)

   • Relaps po 2 nebo více liniích terapie, včetně inhibitoru BTK a inhibitoru Bcl2.
2. Žádný důkaz lymfomu CNS.
3. Muž nebo žena ≥ 18 let věku.
4. Stav výkonu ECOG ≤ 2 [viz dodatek 1].

5. Přítomnost přítomnosti aktivního onemocnění pro účastníky s CLL a SLL a přítomností měřitelného onemocnění pro účastníky s SLL.

   A. CLL/SLL (všimněte si, že účastníci SLL musí mít jak měřitelné onemocnění, tak aktivní onemocnění): aktivní onemocnění definované mezinárodním seminářem na chronické lymfocytární leukémii (IWCLL), s alespoň jednou z následujících kritérií21:

   • Důkaz progresivního selhání dřeně, jak se projevuje vývojem nebo zhoršení anémie a/nebo trombocytopenie. Hladiny mezní hodnoty HB <10 g/dl nebo počty destiček <100 × 109/l jsou obecně považovány za indikaci pro léčbu.
   • Masivní (tj. ≥6 cm pod levou konstrukcí) nebo progresivní nebo symptomatická splenomegalie.
   • Masivní uzly (tj. ≥ 10 cm v nejdelším průměru) nebo progresivní nebo symptomatická lymfadenopatie.
   • Symptomatické nebo funkční extranodální postižení (např. Kůže, ledviny, plíce, páteř atd.).

   • Příznaky související s onemocněním, jak je definováno jakoukoli z následujících:

     • Neúmyslné úbytek hmotnosti ≥ 10% během předchozích 6 měsíců.
     • Významná únava (tj. Stupnice výkonnostního stupnice ECOG 2 nebo horší; nemůže fungovat ani neschopný provádět obvyklé činnosti).
     • Horečky ≥ 100,5 ° F nebo 38,0 ° C po dobu 2 nebo více týdnů bez důkazu infekce.
     • Noční pocení po dobu ≥ 1 měsíce bez důkazu infekce. B. Měřitelné onemocnění pro účastníky s SLL: alespoň jedna měřitelná léze podle Lugano revidovaných kritérií odezvy pro maligní lymfom.
6. > 2 týdny od předchozí radiační terapie nebo 5 poločasů pro systémovou terapii v době leukaferéze, podle toho, co je kratší (poznámka: Obinutuzumab předběžné ošetření účastníků CLL/SLL musí začít nejnovějšími 14 dní před aferézou).
7. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní institucionální limit normálního (s výjimkou účastníků s Gilbertovým syndromem, aktivní hemolýzou nebo postižením onemocnění jater).
8. AST (SGOT)/ALT ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálního.
9. Vypočítaná clearance kreatininu ≥ 30 ml/min.
10. Srdeční ejekční frakce ≥ 50%
11. Přiměřená plicní funkce, jak je definována jako pulzní oxymetrie ≥ 92% na vzduchu místnosti.
12. Účastníci (nebo zákonní zástupci) musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas souhlasí.

13. U žen s plodným potenciálem: shoda, že zůstane abstinent (zdržte se heterosexuálního pohlavního styku) nebo použijte antikoncepční metodu s mírou selhání <1% za rok během léčebného období a nejméně 90 dnů po infuzi BAFF aut-tuk.

    Žena je považována za plodného potenciálu, pokud je postmenarchea, nedosáhla postmenopauzálního stavu (<12 nepřetržitých měsíců amenorea bez identifikované příčiny jiné než menopauzy) a nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělení).

    Mezi příklady antikoncepčních metod s mírou selhání <1% za rok patří bilaterální tubální ligace, mužská sterilizace, hormonální antikoncepční prostředky, které inhibují ovulaci, intrauterinní zařízení uvolňující hormony a zařízení mědi.

    Spolehlivost sexuální abstinence by měla být vyhodnocena ve vztahu k trvání klinického hodnocení a preferovaného a obvyklého životního stylu účastníka. Periodická abstinence (např. Kalendář, ovulace, symptotermální nebo postoovulační metody) a stažení nejsou přijatelnými metodami antikoncepce.

14. Pro muže: Smlouva o tom, aby zůstala abstinent (zdržte se heterosexuálního pohlavního styku) nebo použijí antikoncepční opatření a dohoda o zdržení se daru spermatu, jak je definováno níže:

U ženských partnerů s plodným potenciálem musí muži zůstat abstinentní nebo používat kondom plus další antikoncepční metodu, která společně vede k selhání <1% ročně během léčebného období a nejméně 6 měsíců po infuzi BAFF aut-t-buňky. Během stejného období se musí muži zdržet daru spermií. U těhotných ženských partnerů musí muži zůstat abstinentní nebo používat kondom během léčebného období a po dobu nejméně 6 měsíců po infuzi BAFF buněk, aby se zabránilo potenciální expozici embryonální nebo plodu.

Spolehlivost sexuální abstinence by měla být vyhodnocena ve vztahu k trvání klinického hodnocení a preferovaného a obvyklého životního stylu účastníka. Periodická abstinence (např. Kalendář, ovulace, symptotermální nebo postoovulační metody) a stažení nejsou přijatelnými metodami antikoncepce.

Kritéria pro vyloučení:

Přítomnost kterékoli z následujících vyloučí účastníka ze zápisu do studie:

1. ASCT do 6 týdnů od informovaného souhlasu.
2. Historie transplantace alogenních hematopoetických kmenových buněk.
3. Aktivní onemocnění štěpu-versus hostitele.
4. Aktivní centrální nervový systém nebo meningální postižení lymfomem nebo leukémií. Účastníci s neléčeným mozkovým metastázám/CNS onemocnění budou z této klinické studie vyloučeni kvůli jejich špatné prognóze a protože často vyvíjejí progresivní neurologickou dysfunkci, která by zmást hodnocení neurologických a jiných nežádoucích účinků. Účastníci s historií CNS nebo meningálního zapojení musí být do zdokumentované remise hodnocením CSF a zobrazování MRI zvýšeného kontrastu po dobu nejméně 90 dnů před registrací.
5. Aktivní malignita, jiná než rakovina kůže nemelanomu nebo karcinom in situ (např. Děložníku, močový měchýř, prsa).
6. Známé aktivní další malignity, které vyžadují systémovou léčbu (neimotorově morbidní malignity, které dostávají pouze režimy s nízkou toxicitou, jako je potlačení hormonů pro prostatu nebo rakovinu prsu, mohou být povoleny při úsudku vyšetřovatele).
7. Mezi předchozím léčbou vyšetřovacím činidlem a dnem sběru lymfocytů uplynulo méně než 28 dní.
8. New York Heart Association Class IV Kongresivní srdeční selhání.
9. Kardiovaskulární poruchy včetně nestabilních angina pectoris, klinicky významných srdečních arytmií, infarktu myokardu nebo mrtvice (včetně přechodného ischemického útoku nebo jiné ischemické události) do 6 měsíců před registrací.
10. Aktivní infekce vyžadující intravenózní systémovou léčbu.
11. HIV séropozitivita.
12. Z této studie jsou vyloučeny těhotné nebo kojící ženy, protože terapie LMY-920 může být spojena s potenciálem teratogenních nebo abortifacientních účinků. Ženy s plodným potenciálem musí mít negativní těhotenský test v séru. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u ošetřovatelských kojenců sekundární k léčbě matky s LMY-920, mělo by být kojení přerušeno. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat také na další agenty použité v této studii.
13. Důkaz myelodysplazie nebo cytogenetické abnormality svědčící o myelodysplazii na jakékoli biopsii kostní dřeně před zahájením terapie.
14. Sérologický stav odráží aktivní infekci hepatitidy B nebo C. Účastníci, kteří jsou pozitivní na jádro protilátku hepatitidy B, povrchový antigen hepatitidy B (HBSAG) nebo protilátka hepatitidy C, musí mít před zápisem negativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR). (Účastníci pozitivních PCR budou vyloučeni.)
15. Účastníci s anamnézou aktivní a klinicky relevantní patologie CNS, jako je epilepsie, poruchy záchvatů, paréza, afázie, nekontrolovanou cerebrovaskulární onemocnění, těžká poranění mozku, demence a Parkinsonova choroba.
16. Účastníci s nekontrolovanou interkulárním onemocněním včetně, ale nejen, ale neomezeni na probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městné srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, plicní abnormality nebo psychiatrické nemoci/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků na studium.
17. HISTORIE autoimunitního onemocnění (tj. Revmatoidní artritida, systémového lupus erythematosus) s požadavkem imunosupresivních léků (jiných než steroidy s nízkou dávkou) do 6 měsíců.

Kontrola bezpečnosti před infuzí

• Účastníci podstoupí kontrolu bezpečnosti před lymfodeplicí v 48hodinové lymfodeplexi s fludarabinem a cyklofosfamidem. Cílem těchto kritérií je zabránit infuzi u účastníků s akutně zvýšeným rizikem toxicity.
• Účastníci musí nadále splňovat kritéria způsobilosti před zahájením lymfodepletive chemoterapie, s výjimkou absolutního počtu lymfocytů. Tato opětovná kontrola způsobilosti bude provedena až 48 hodin před zahájením lymfodeplece.

Následující nálezy při kontrole bezpečnosti před lymfodeplicí budou vyžadovat zpoždění při podávání chemoterapie, dokud nebude vyřešeno:

• Příznaky, příznaky nebo laboratorní markery aktivní infekce nebo systémové zánětlivé odpovědi.
• Příznaky, příznaky nebo laboratorní markery nekontrolovaného zdravotního stavu, včetně, ale nejen na dekompenzaci srdečních nebo plicních stavů. Tyto změny vylučují příznaky, příznaky nebo laboratorní markery progrese onemocnění, protože jsou splněna dlouhá kritéria způsobilosti.

Pokud je podmínka, která vede k nesplnění kritérií způsobilosti, považuje se hlavním vyšetřovatelem nevratný, bude účast účastníků ve studii přerušena.

Účastníci podstoupí kontrolu bezpečnosti před infuzí v den -3 nebo 0. Cílem těchto kritérií je zabránit infuzi účastníka s akutně zvýšeným rizikem toxicity.

Účastníci musí před infuzí LMY-920 buněk LMY-920 splnit následující kritéria funkce:

• Celkový bilirubin ≤ 2krát institucionální horní hranice normálního, pokud vzestup bilirubinu není způsoben Gilbertovým syndromem (maximum 2krát normální) nebo ne -jaterním původem.
• AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 4 x Institucionální horní hranice normálu
• Sérový kreatinin ≤ 2 x institucionální horní hranice normálu
• Účastníci musí mít dostatečnou plicní funkci, jak je definována jako pulzní oxymetrie ≥ 92% na vzduchu místnosti.
• Absence klinických příznaků, symptomů nebo laboratorních markerů srdeční dysfunkce.

Následující zjištění při kontrole bezpečnosti před infuzí budou vyžadovat zpoždění infuze, dokud nebude vyřešeno:

• Použití kortikosteroidů do 2 dnů před infuzí 0, s výjimkou činidel používaných pro prevenci zvracení během chemoterapie lymfodepletive.
• Neurologické příznaky naznačují aktivní stav centrálního nervového systému.
• Znaky nebo laboratorní markery aktivní infekce nebo systémové zánětlivé odpovědi.

Účastníci představující některé z následujících zjištění neobdrží infuzi LMY-920:

• Znaky nebo laboratorní markery aktivní infekce nebo systémové zánětlivé odpovědi.
• Účastníci s horečkou po 38,2 stupňů Celsia (detekováni ve 2 samostatných měřeních oddělených nejméně 15 minut)
• U účastníků, kteří mají řešení jejich příznaků, lze zvážit zpoždění a opětovné kondicionování (pokud je zpoždění delší než 48 hodin).