Estudio de fase 1 de células BAFF CAR-T (LMY-920) para el tratamiento de linfoma no Hodgkin recurrente o refractario. Subestudio B: pacientes con CLL

Criterios de inclusión:

1. Leucemia linfocítica crónica confirmada histológicamente (incluido el linfoma linfocítico pequeño)

   • Recurrente después de 2 o más líneas de terapia, incluido un inhibidor de BTK y un inhibidor de BCL2.
2. No hay evidencia de linfoma del SNC.
3. Hombre o mujer ≥ 18 años de edad.
4. Estado de rendimiento de ECOG ≤ 2 [ver Apéndice 1].

5. Presencia de presencia de enfermedad activa para los participantes con CLL y SLL y presencia de enfermedad medible para los participantes con SLL.

   A. CLL/SLL (tenga en cuenta que los participantes de SLL deben tener tanto enfermedad medible como enfermedad activa): enfermedad activa según lo definido por el taller internacional sobre leucemia linfocítica crónica (IWCLL), con al menos uno de los siguientes criterios21:

   • Evidencia de insuficiencia de médula progresiva como se manifiesta por el desarrollo o empeoramiento de anemia y/o trombocitopenia. Los niveles de corte de Hb <10 g/dL o recuentos de plaquetas <100 × 109/L generalmente se consideran como una indicación para el tratamiento.
   • Masivo (es decir, ≥6 cm por debajo del margen costal izquierdo) o esplenomegalia progresiva o sintomática.
   • Nodos masivos (es decir, ≥10 cm en diámetro más largo) o linfadenopatía progresiva o sintomática.
   • Participación extranodal sintomática o funcional (por ejemplo, piel, riñón, pulmón, columna vertebral, etc.).

   • Síntomas relacionados con la enfermedad según lo definido por cualquiera de los siguientes:

     • Pérdida de peso involuntaria ≥10% en los últimos 6 meses.
     • Fatiga significativa (es decir, Escala de rendimiento de ECOG 2 o peor; no puede trabajar o no poder realizar actividades habituales).
     • Fiebres ≥100.5 ° F o 38.0 ° C durante 2 o más semanas sin evidencia de infección.
     • Sudores nocturnos durante ≥1 meses sin evidencia de infección. B. Enfermedad medible para los participantes con SLL: al menos una lesión medible según los criterios de respuesta revisados ​​de Lugano para el linfoma maligno.
6. > 2 semanas desde la radioterapia previa o 5 vidas medias para la terapia sistémica en el momento de la leucaféresis, lo que sea más corto (nota: el pretratamiento de obinutuzumab de los participantes de CLL/SLL debe comenzar a los últimos 14 días antes de la aféresis).
7. Bilirrubina total ≤ 1.5 x límite institucional superior de lo normal (excepto en los participantes con síndrome de Gilbert, hemólisis activa o afectación de la enfermedad del hígado).
8. AST (SGOT)/ALT ≤ 2.5 X Límite superior institucional de lo normal.
9. El aclaramiento de creatinina calculado ≥ 30 ml/min.
10. Fracción de eyección cardíaca de ≥50%
11. Función pulmonar adecuada definida como oximetría de pulso ≥ 92% en el aire de la habitación.
12. Los participantes (o tutores legales) deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

13. Para las mujeres de potencial de maternidad: acuerdo para permanecer abstinente (abstenerse de relaciones sexuales heterosexuales) o usar un método anticonceptivo con una tasa de falla de <1% por año durante el período de tratamiento y al menos 90 días después de la infusión de células Baff Car-T.

    Se considera que una mujer es de potencial de maternidad si es posmenárquo, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (<12 meses continuos de amenorrea sin causa identificada que no sea la menopausia), y no ha sufrido esterilización quirúrgica (eliminación de ovarios y/o útero).

    Los ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de falla de <1% por año incluyen ligadura bilateral tubárica, esterilización masculina, anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.

    La confiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del participante. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, síntoma o métodos de postovulación) y la abstinencia no son métodos de anticoncepción aceptables.

14. Para los hombres: Acuerdo para permanecer abstinente (abstenerse de relaciones sexuales heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas, y acuerdo para abstenerse de donar esperma, como se define a continuación:

Con las parejas femeninas del potencial de maternidad, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón más un método anticonceptivo adicional que en conjunto resultan en una tasa de falla de <1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la infusión de células Baff Car-T. Los hombres deben abstenerse de donar esperma durante este mismo período. Con las parejas embarazadas, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la infusión de las células de Baff para evitar la posible exposición embrionaria o fetal.

La confiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del participante. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, síntoma o métodos de postovulación) y la abstinencia no son métodos de anticoncepción aceptables.

Criterios de exclusión:

La presencia de cualquiera de los siguientes excluirá a un participante de la inscripción de estudio:

1. ASCT dentro de las 6 semanas posteriores al consentimiento informado.
2. Historia del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.
3. Enfermedad activa de injerto contra huésped.
4. Sistema nervioso central activo o afectación meníngea por linfoma o leucemia. Los participantes con metástasis cerebrales no tratadas/enfermedad del SNC serán excluidos de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos neurológicos y otros eventos adversos. Los participantes con antecedentes de participación del SNC o meníngea deben estar en una remisión documentada mediante la evaluación del LCR y la imagen de resonancia magnética mejorada por contraste durante al menos 90 días antes del registro.
5. Malignidad activa, aparte del cáncer de piel o el carcinoma in situ (por ejemplo, cuello uterino, vejiga, mama).
6. Las neoplasias malignas adicionales activas conocidas que requieren tratamiento sistémico (no sean malignas mórbidas morbosas que reciban solo regímenes de baja toxicidad, como la supresión hormonal para el cáncer de próstata o de mama, pueden permitirse a juicio del investigador).
7. Menos de 28 días transcurridos entre el tratamiento previo con agentes de investigación y el día de la recolección de linfocitos.
8. New York Heart Association Clase IV insuficiencia cardíaca congestiva.
9. Trastornos cardiovasculares que incluyen pectoris de angina inestable, arritmias cardíacas clínicamente significativas, infarto o accidente cerebrovascular (incluido un ataque isquémico transitorio u otro evento isquémico) dentro de los 6 meses previos al registro.
10. Infección activa que requiere tratamiento sistémico intravenoso.
11. Seropositividad del VIH.
12. Las mujeres embarazadas o lactantes se excluyen de este estudio porque la terapia LMY-920 puede estar asociada con el potencial de efectos teratogénicos o abortifacientes. Las mujeres de potencial de férula deben tener una prueba negativa de embarazo en suero. Debido a que existe un riesgo desconocido, pero potencial de eventos adversos en lactantes de enfermería secundarios al tratamiento de la madre con LMY-920, la lactancia materna debe suspenderse. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
13. Evidencia de mielodisplasia o anormalidad citogenética indicativa de mielodisplasia en cualquier biopsia de médula ósea antes del inicio de la terapia.
14. Estado serológico que refleja la infección activa de hepatitis B o C. Los participantes que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B, el antígeno superficial de la hepatitis B (HBSAG) o el anticuerpo de hepatitis C deben tener una reacción en cadena de polimerasa negativa (PCR) antes de la inscripción. (Los participantes positivos de PCR serán excluidos).
15. Participantes con antecedentes de patología del SNC activa y clínicamente relevante, como epilepsia, trastornos convulsivos, paresia, afasia, enfermedad cerebrovascular no controlada, lesiones cerebrales graves, demencia y enfermedad de Parkinson.
16. Los participantes con enfermedades intercurrentes no controladas incluyen, entre otros, infección continua o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable pectoris, arritmia cardíaca, anomalías pulmonares o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento con los requisitos del estudio.
17. Historia de la enfermedad autoinmune (es decir, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico) con requisito de medicamentos inmunosupresores (distintos de los esteroides de dosis bajas) dentro de los 6 meses.

Verificación de seguridad previa a la infusión

• Los participantes se someterán a un control de seguridad de pre-lymphodepletion en la linfodextetletión anterior de 48 H con fludarabina y ciclofosfamida. El objetivo de estos criterios es evitar la infusión en los participantes con un mayor riesgo de toxicidad.
• Los participantes deben continuar cumpliendo con los criterios de elegibilidad antes del inicio de la quimioterapia linfodeplactiva, con la excepción del recuento absoluto de linfocitos. Este volver a verificar de elegibilidad se realizará hasta 48 horas antes del inicio de LymphodePletion.

Los siguientes hallazgos en la verificación de seguridad de pre-lymphodePletion requerirán un retraso en la administración de quimioterapia hasta que se resuelva:

• Síntomas, signos o marcadores de laboratorio de infección activa o respuesta inflamatoria sistémica.
• Síntomas, signos o marcadores de laboratorio de una afección médica no controlada, que incluyen, entre otras, la descompensación de condiciones cardíacas o pulmonares. Estos cambios excluyen síntomas, signos o marcadores de laboratorio de progresión de la enfermedad, a medida que se cumplen los criterios de elegibilidad largos.

Si el investigador principal considera irreversible la condición que conduce a la falta de cumplimiento de los criterios de elegibilidad.

Los participantes se someterán a una verificación de seguridad previa a la infusión en el día -3 o 0. El objetivo de estos criterios es evitar la infusión en el participante con un riesgo de toxicidad.

Los participantes deben cumplir con los siguientes criterios de función de órganos antes de la infusión celular LMY-920:

• Bilirrubina total ≤ 2 veces el límite superior institucional de lo normal a menos que el aumento de bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert (máximo 2 veces normal) o de origen no hepático.
• AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 4 x Límite superior institucional de lo normal
• Creatinina sérica ≤ 2 x El límite superior institucional de lo normal
• Los participantes deben tener una función pulmonar adecuada definida como oximetría de pulso ≥ 92% en el aire de la habitación.
• Ausencia de signos clínicos, síntomas o marcadores de laboratorio de disfunción cardíaca.

Los siguientes hallazgos en la verificación de seguridad de pre -infusión requerirán un retraso en la infusión hasta que se resuelva:

• Uso de corticosteroides dentro de los 2 días previos a la infusión del día 0, con la excepción de los agentes utilizados para la prevención de la emesis durante la quimioterapia linfodeplactiva.
• Síntomas neurológicos sugestivos de una condición activa del sistema nervioso central.
• Signos o marcadores de laboratorio de infección activa o respuesta inflamatoria sistémica.

Los participantes que presenten cualquiera de los siguientes hallazgos no recibirán una infusión LMY- 920:

• Signos o marcadores de laboratorio de infección activa o respuesta inflamatoria sistémica.
• Participantes con fiebre de más de 38.2 grados Celsius (detectados en 2 mediciones separadas separadas por al menos 15 minutos)
• El retraso y la reacondicionamiento (si el retraso es de más de 48 horas) puede considerarse en los participantes que tienen resolución de sus síntomas.