Étude de phase 1 des cellules BAFF CAR-T (LMY-920) pour le traitement du lymphome non hodgkinien en rechute ou réfractaire. Subtudy B: Patients de la LLC

Critères d'inclusion:

1. La leucémie lymphocytaire chronique confirmée histologiquement (y compris le petit lymphome lymphocytaire)

   • A rechuté après 2 lignes de thérapie ou plus, y compris un inhibiteur de BTK et un inhibiteur de BCL2.
2. Aucune preuve de lymphome CNS.
3. Mâle ou femelle ≥ 18 ans.
4. État des performances ECOG ≤ 2 [voir l'annexe 1].

5. Présence de présence d'une maladie active pour les participants atteints de LLC et de SLL et présence d'une maladie mesurable pour les participants atteints de SLL.

   A. CLL / SLL (notez que les participants SLL doivent avoir à la fois une maladie mesurable et une maladie active): maladie active telle que définie par l'atelier international sur la leucémie lymphocytaire chronique (IWCLL), avec au moins l'un des critères suivants:

   • Preuve d'une défaillance progressive de la moelle telle que manifestée par le développement ou l'aggravation de l'anémie et / ou de la thrombocytopénie. Les niveaux de coupure de Hb <10 g / dL ou le nombre de plaquettes <100 × 109 / L sont généralement considérés comme une indication du traitement.
   • Massive (c'est-à-dire ≥ 6 cm sous la marge costale gauche) ou splénomégalie progressive ou symptomatique.
   • Des nœuds massifs (c'est-à-dire ≥ 10 cm de diamètre le plus long) ou une lymphadénopathie progressive ou symptomatique.
   • Atteinte extranodale symptomatique ou fonctionnelle (par exemple, peau, rein, poumon, colonne vertébrale, etc.).

   • Symptômes liés à la maladie tels que définis par l'un des éléments suivants:

     • Perte de poids involontaire ≥ 10% au cours des 6 mois précédents.
     • Fatigue significative (c'est-à-dire l'échelle de performance ECOG 2 ou pire; ne peut pas fonctionner ou incapable d'effectuer des activités habituelles).
     • Fivers ≥ 100,5 ° F ou 38,0 ° C pendant 2 semaines ou plus sans preuve d'infection.
     • Sweats nocturnes pendant ≥ 1 mois sans signe d'infection. B. maladie mesurable pour les participants atteints de SLL: au moins une lésion mesurable selon les critères de réponse révisés de Lugano pour le lymphome malin.
6. > 2 semaines depuis la radiothérapie antérieure ou 5 demi-vies pour la thérapie systémique au moment de la leukaphérèse, selon la signification des deux (Remarque: le prétraitement de l'obinutuzumab des participants CLL / SLL doit commencer les 14 derniers jours avant l'aphérèse).
7. Bilirubine totale ≤ 1,5 x Limite institutionnelle supérieure de la normale (sauf chez les participants atteints du syndrome de Gilbert, d'hémolyse active ou d'atteinte de la maladie du foie).
8. AST (SGOT) / ALT ≤ 2,5 x Limite supérieure institutionnelle de la normale.
9. Plainte de créatinine calculée ≥ 30 ml / min.
10. Fraction d'éjection cardiaque de ≥50%
11. Fonction pulmonaire adéquate telle que définie comme une oxymétrie d'impulsion ≥ 92% sur l'air de la pièce.
12. Les participants (ou les tuteurs légaux) doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.

13. Pour les femmes en potentiel de procréation: l'accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser une méthode contraceptive avec un taux de défaillance <1% par an pendant la période de traitement et pendant au moins 90 jours après la perfusion de cellules BAFF CAR-T.

    Une femme est considérée comme un potentiel de procréation si elle est post-mécanique, n'a pas atteint un état postménopausique (<12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (retrait des ovaires et / ou de l'utérus).

    Les exemples de méthodes contraceptives avec un taux de défaillance <1% par an comprennent la ligature tubaire bilatérale, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérines de libération hormonale et les dispositifs intra-utérins en cuivre.

    La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en relation avec la durée de l'essai clinique et le mode de vie préféré et habituel du participant. L'abstinence périodique (par exemple, les méthodes de calendrier, d'ovulation, sympothermale ou postovulation) et de sevrage ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

14. Pour les hommes: l'accord reste abstinent (s'abstenir des rapports hétérosexuels) ou utiliser des mesures contraceptives, et un accord pour s'abstenir de donner des spermatozoïdes, tels que définis ci-dessous:

Avec des partenaires féminins de potentiel de procréation, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif plus une méthode contraceptive supplémentaire qui entraîne ensemble un taux de défaillance <1% par an pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la perfusion de cellules BAFF CAR-T. Les hommes doivent s'abstenir de donner des spermatozoïdes pendant cette même période. Avec les partenaires féminines enceintes, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la perfusion de lymphocytes de voiture BAFF pour éviter une exposition potentielle embryonnaire ou fœtale.

La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en relation avec la durée de l'essai clinique et le mode de vie préféré et habituel du participant. L'abstinence périodique (par exemple, les méthodes de calendrier, d'ovulation, sympothermale ou postovulation) et de sevrage ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

Critères d'exclusion:

La présence de l'un des éléments suivants exclura un participant de l'inscription à l'étude:

1. ASCT dans les 6 semaines suivant le consentement éclairé.
2. Histoire de la transplantation allogénique des cellules souches hématopoïétiques.
3. Maladie de greffe active contre l'hôte.
4. Système nerveux central actif ou atteinte méningée par lymphome ou leucémie. Les participants atteints de métastases cérébrales non traités / maladie du SNC seront exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondre l'évaluation des événements neurologiques et autres indésirables. Les participants ayant des antécédents de SNC ou d'implication méningale doivent être dans une rémission documentée par évaluation du LCR et une imagerie IRM améliorée au contraste pendant au moins 90 jours avant l'enregistrement.
5. Maligne active, autre que le cancer de la peau non mélanome ou le carcinome in situ (par exemple, col, vessie, sein).
6. Des tumeurs malignes supplémentaires actives connues qui nécessitent un traitement systémique (des tumeurs malignes non morbides sans immeuble ne recevant que des schémas de faible toxicité tels que la suppression hormonale pour le cancer de la prostate ou du sein peuvent être autorisés au jugement de l'enquêteur).
7. Moins de 28 jours se sont écoulés entre le traitement antérieur avec des agents d'enquête et le jour de la collecte des lymphocytes.
8. Insuffisance cardiaque congestive de classe IV de la New York Heart Association.
9. Des troubles cardiovasculaires, notamment une angine de poitrine instable, des arythmies cardiaques cliniquement significatives, un infarctus du myocarde ou un AVC (y compris des attaques ischémiques transitoires ou un autre événement ischémique) dans les 6 mois précédant l'enregistrement.
10. Infection active nécessitant un traitement systémique intraveineux.
11. Séropositivité du VIH.
12. Les femmes enceintes ou allaitées sont exclues de cette étude car le traitement LMY-920 peut être associé à un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Les femmes de potentiel de procréation doivent subir un test de grossesse sérique négative. Parce qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons infirmiers secondaires au traitement de la mère atteinte de LMY-920, l'allaitement maternel devrait être interrompu. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer aux autres agents utilisés dans cette étude.
13. Preuve de myélodysplasie ou d'anomalie cytogénétique indiquant la myélodysplasie sur toute biopsie de la moelle osseuse avant le début du traitement.
14. Statut sérologique reflétant l'infection active à l'hépatite B ou C. Les participants positifs pour l'anticorps de base de l'hépatite B, l'antigène de surface de l'hépatite B (HBSAG) ou l'anticorps de l'hépatite C doivent avoir une réaction en chaîne de polymérase négative (PCR) avant l'inscription. (Les participants positifs PCR seront exclus.)
15. Les participants ayant des antécédents de pathologie du SNC active et cliniquement pertinente tels que l'épilepsie, les troubles de la crise, la parésie, l'aphasie, les maladies cérébrovasculaires incontrôlées, les lésions cérébrales graves, la démence et la maladie de Parkinson.
16. Les participants atteints d'une maladie intercurrente incontrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection continue ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, des anomalies pulmonaires ou des maladies psychiatriques / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
17. Antécédents de maladie auto-immune (c'est-à-dire la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux systémique) avec une nécessité de médicaments immunosuppresseurs (autres que des stéroïdes à faible dose) dans les 6 mois.

Vérification de la sécurité pré-infusion

• Les participants subiront un contrôle de sécurité pré-lymphodeplétion dans la lymphodeplétion précédente 48H avec fludarabine et cyclophosphamide. L'objectif de ces critères est d'éviter la perfusion chez les participants présentant un risque de toxicité profondément accru.
• Les participants doivent continuer à répondre aux critères d'éligibilité avant le début de la chimiothérapie lymphodépletive, à l'exception du nombre de lymphocytes absolus. Cette re-cocher d'admissibilité se fera jusqu'à 48 heures avant l'initiation de la lymphodeplétion.

Les résultats suivants au contrôle de sécurité pré-lymphodeplétion nécessiteront un retard dans l'administration de la chimiothérapie jusqu'à résolution:

• Symptômes, signes ou marqueurs de laboratoire d'une infection active ou d'une réponse inflammatoire systémique.
• Symptômes, signes ou marqueurs de laboratoire d'une condition médicale incontrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, la décompensation des conditions cardiaques ou pulmonaires. Ces changements excluent les symptômes, les signes ou les marqueurs de laboratoire de la progression de la maladie, à mesure que de longs critères d'éligibilité sont remplis.

Si la condition qui conduit à l'échec à répondre aux critères d'éligibilité est considérée comme irréversible par le chercheur principal, la participation des participants à l'étude sera interrompue.

Les participants subiront une vérification de la sécurité pré-infusion le jour -3 ou 0. L'objectif de ces critères est d'éviter la perfusion chez les participants présentant un risque de toxicité profondément accru.

Les participants doivent répondre aux critères de fonction des organes suivants avant la perfusion de cellules LMY-920:

• La bilirubine totale ≤ 2 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale à moins que l'élévation de la bilirubine ne soit due au syndrome de Gilbert (maximum 2 fois normal) ou d'origine non hépatique.
• AST (SGOT) et Alt (SGPT) ≤ 4 x Limite supérieure institutionnelle de la normale
• Créatinine sérique ≤ 2 x la limite supérieure institutionnelle de la normale
• Les participants doivent avoir une fonction pulmonaire adéquate telle que définie comme une oxymétrie d'impulsion ≥ 92% sur l'air de la pièce.
• Absence de signes cliniques, de symptômes ou de marqueurs de laboratoire de la dysfonction cardiaque.

Les résultats suivants lors du contrôle de sécurité pré-perfusion nécessiteront un retard dans la perfusion jusqu'à ce qu'ils soient résolus:

• Utilisation de corticostéroïdes dans les 2 jours précédant la perfusion du jour 0, à l'exception des agents utilisés pour la prévention des vomissements pendant la chimiothérapie lymphodépletive.
• Symptômes neurologiques suggérant une condition active du système nerveux central.
• Signes ou marqueurs de laboratoire d'une infection active ou d'une réponse inflammatoire systémique.

Les participants présentant l'une des résultats suivants ne recevront pas de perfusion LMY-920:

• Signes ou marqueurs de laboratoire d'une infection active ou d'une réponse inflammatoire systémique.
• Les participants avec de la fièvre de plus de 38,2 degrés Celsius (détectés dans 2 mesures distinctes séparées d'au moins 15 minutes)
• Le retard et la reconditionnement (si le retard est supérieur à 48 heures) peut être pris en compte chez les participants qui ont résolution de leurs symptômes.