Estudo de fase 1 de células BAFF CAR-T (LMY-920) para tratamento de linfoma não-Hodgkin recidivado ou refratário. Substudy B: Pacientes com CLL

Critérios de inclusão:

1. Leucemia linfocítica crônica confirmada histologicamente (incluindo pequeno linfoma linfocítico)

   • Recidivou após 2 ou mais linhas de terapia, incluindo um inibidor do BTK e um inibidor do BCL2.
2. Nenhuma evidência de linfoma do SNC.
3. Masculino ou feminino ≥ 18 anos de idade.
4. Status do desempenho do ECOG ≤ 2 [ver Apêndice 1].

5. Presença de presença de doença ativa para participantes com CLL e SLL e presença de doença mensurável para participantes com SLL.

   A. CLL/SLL (Observe que os participantes do SLL devem ter doenças mensuráveis ​​e doenças ativas): doença ativa, conforme definido pelo workshop internacional sobre leucemia linfocítica crônica (IWCLL), com pelo menos um dos seguintes critérios21:

   • Evidências de insuficiência progressiva da medula, manifestada pelo desenvolvimento ou agravamento de anemia e/ou trombocitopenia. Os níveis de corte de Hb <10 g/dL ou contagens de plaquetas <100 × 109/L são geralmente considerados como indicação para o tratamento.
   • Massivo (isto é, ≥6 cm abaixo da margem costal esquerda) ou esplenomegalia progressiva ou sintomática.
   • Nós maciços (isto é, ≥10 cm em diâmetro mais longo) ou linfadenopatia progressiva ou sintomática.
   • Envolvimento extranodal sintomático ou funcional (por exemplo, pele, rim, pulmão, coluna, etc.).

   • Sintomas relacionados à doença, conforme definido por qualquer um dos seguintes:

     • Perda de peso não intencional ≥10% nos 6 meses anteriores.
     • Fadiga significativa (ou seja, ECOG Performance Scale 2 ou pior; não pode funcionar ou não conseguir realizar atividades usuais).
     • FERBERS ≥100,5 ° F ou 38,0 ° C por 2 ou mais semanas sem evidência de infecção.
     • Suores noturnos por ≥1 meses sem evidência de infecção. B. Doença mensurável para participantes com SLL: pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios de resposta revisados ​​por Lugano para o linfoma maligno.
6. > 2 semanas desde a radioterapia prévia ou 5 meias-vidas para terapia sistêmica no momento da leucafese, o que for mais curto (Nota: o pré-tratamento Obinutuzumab dos participantes de CLL/SLL deve começar nos últimos 14 dias antes da afrese).
7. Bilirrubina total ≤ 1,5 x Limite institucional superior do normal (exceto em participantes com síndrome de Gilbert, hemólise ativa ou envolvimento da doença do fígado).
8. AST (SGOT)/ALT ≤ 2,5 x Limite superior institucional do normal.
9. Captura de creatinina calculada ≥ 30 ml/min.
10. Fração de ejeção cardíaca ≥50%
11. Função pulmonar adequada conforme definido como oximetria de pulso ≥ 92% no ar ambiente.
12. Os participantes (ou guardiões legais) devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

13. Para as mulheres do potencial de gravidez: a concordância de permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar um método contraceptivo com uma taxa de falha <1% ao ano durante o período de tratamento e pelo menos 90 dias após a infusão de células CAR-T BAFF.

    Uma mulher é considerada de potencial de gravidez se for pós -menencário, não atingiu um estado pós -menopausa (<12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não sofreu esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou útero).

    Exemplos de métodos contraceptivos com uma taxa de falha <1% ao ano incluem ligação tubária bilateral, esterilização masculina, contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intra-uterinos liberadores de hormônios e dispositivos intra-uterinos de cobre.

    A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do participante. Abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintérmica ou pós -ovulação) e retirada não são métodos de contracepção aceitáveis.

14. Para homens: concordância para permanecer abstinente (abster -se de relações sexuais heterossexuais) ou usar medidas contraceptivas e concordar para abster -se de doar esperma, conforme definido abaixo:

Com as parceiras do potencial de gravidez, os homens devem permanecer abstinentes ou usar um preservativo, além de um método contraceptivo adicional que juntos resultem em uma taxa de falha <1% ao ano durante o período de tratamento e pelo menos 6 meses após a infusão de células CAR-T BAFF. Os homens devem se abster de doar esperma durante o mesmo período. Com as parceiras grávidas, os homens devem permanecer abstinentes ou usar um preservativo durante o período de tratamento e pelo menos 6 meses após a infusão de células Baff Car-T para evitar potenciais exposição embrionária ou fetal.

A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do participante. Abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintérmica ou pós -ovulação) e retirada não são métodos de contracepção aceitáveis.

Critérios de exclusão:

A presença de qualquer um dos seguintes itens excluirá um participante da matrícula do estudo:

1. ASCT dentro de 6 semanas após o consentimento informado.
2. História do transplante de células -tronco hematopoiéticas alogênicas.
3. Doença ativa do enxerto versus hospedeiro.
4. Sistema nervoso central ativo ou envolvimento meningeal por linfoma ou leucemia. Os participantes com metástases cerebrais não tratados/doença do SNC serão excluídos deste ensaio clínico devido ao seu fraco prognóstico e porque geralmente desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundia a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos. Os participantes com histórico de SNC ou envolvimento meniningeal devem estar em uma remissão documentada por avaliação do LCR e imagem de ressonância magnética com contraste por pelo menos 90 dias antes do registro.
5. Malignidade ativa, exceto o câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ (por exemplo, colo do útero, bexiga, mama).
6. Malignidades adicionais adicionais ativas conhecidas que requerem tratamento sistêmico (neoplasias não mórbidas que recebem apenas regimes de baixa toxicidade, como a supressão de hormônios para câncer de próstata ou mama, podem ser permitidos no julgamento do investigador).
7. Menos de 28 dias se passaram entre o tratamento anterior com o (s) agente (s) de investigação (s) e o dia da coleção de linfócitos.
8. A insuficiência cardíaca congestiva da Classe IV da Associação de Coração de Nova York.
9. Distúrbios cardiovasculares, incluindo angina de peito instável, arritmias cardíacas clinicamente significativas, infarto do miocárdio ou derrame (incluindo ataque isquêmico transitório ou outro evento isquêmico) dentro de 6 meses antes do registro.
10. Infecção ativa que requer tratamento sistêmico intravenoso.
11. Soropositividade do HIV.
12. As mulheres grávidas ou que amamentam são excluídas deste estudo porque a terapia com LMY-920 pode estar associada ao potencial de efeitos teratogênicos ou abortivos. Mulheres de potencial de gravidez devem ter um teste de gravidez sérica negativo. Como há um risco desconhecido, mas potencial de eventos adversos em bebês de enfermagem, secundário ao tratamento da mãe com LMY-920, a amamentação deve ser descontinuada. Esses riscos potenciais também podem ser aplicados a outros agentes utilizados neste estudo.
13. Evidências de mielodisplasia ou anormalidade citogenética indicativa de mielodisplasia em qualquer biópsia da medula óssea antes do início da terapia.
14. Status sorológico refletindo a infecção ativa da hepatite B ou C. Os participantes positivos para o anticorpo do núcleo da hepatite B, o antígeno da superfície da hepatite B (HBSAG) ou o anticorpo da hepatite C devem ter uma reação em cadeia da polimerase negativa (PCR) antes da inscrição. (Participantes positivos para PCR serão excluídos.)
15. Participantes com histórico de patologia ativa e clinicamente relevante do SNC, como epilepsia, distúrbios de convulsões, paresia, afasia, doença cerebrovascular não controlada, lesões cerebrais graves, demência e doença de Parkinson.
16. Participantes com doenças intercurrentes descontroladas, incluindo, mas não se limitando a infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca, anormalidades pulmonares ou doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos de estudo.
17. História da doença auto -imune (isto é, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico) com a exigência de medicamentos imunossupressores (exceto esteróides de baixa dose) dentro de 6 meses.

Verificação de segurança pré-infusão

• Os participantes serão submetidos a uma verificação de segurança pré-lymphodepletion na linfodeicção 48H anterior com fludarabina e ciclofosfamida. O objetivo desses critérios é evitar a infusão em participantes com risco agudo de toxicidade.
• Os participantes devem continuar a atender aos critérios de elegibilidade antes do início da quimioterapia linfodepletiva, com exceção da contagem absoluta de linfócitos. Essa re-verificação de elegibilidade será feita até 48 horas antes do início do linfodepleção.

As descobertas a seguir na verificação de segurança pré-lymphodepletion exigirão um atraso na administração de quimioterapia até resolver:

• Sintomas, sinais ou marcadores de laboratório de infecção ativa ou resposta inflamatória sistêmica.
• Sintomas, sinais ou marcadores de laboratório de uma condição médica descontrolada, incluindo, entre outros, a descompensação de condições cardíacas ou pulmonares. Essas mudanças excluem sintomas, sinais ou marcadores de laboratório de progressão da doença, à medida que os critérios de elegibilidade longos são atendidos.

Se a condição que levar à falha no atendimento aos critérios de elegibilidade for considerada irreversível pelo investigador principal, a participação dos participantes no estudo será interrompida.

Os participantes passarão por uma verificação de segurança pré -infusão no dia -3 ou 0. O objetivo desses critérios é evitar a infusão em participante com risco agudo de toxicidade.

Os participantes devem atender aos seguintes critérios de função do órgão antes da infusão de células do LMY-920:

• Bilirrubina total ≤ 2 vezes o limite superior institucional do normal, a menos que o aumento da bilirrubina seja devido à síndrome de Gilbert (máximo 2 vezes normal) ou de origem não hepática.
• AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 4 x Limite superior institucional do normal
• Creatinina sérica ≤ 2 x o limite superior institucional do normal
• Os participantes devem ter função pulmonar adequada conforme definido como oximetria de pulso ≥ 92% no ar ambiente.
• Ausência de sinais clínicos, sintomas ou marcadores de laboratório de disfunção cardíaca.

As seguintes descobertas na verificação de segurança pré -infusão exigirão um atraso na infusão até resolver:

• Uso de corticosteróides dentro de 2 dias antes do dia 0 Infusão, com exceção dos agentes usados ​​para a prevenção da emese durante a quimioterapia linfodepletiva.
• Sintomas neurológicos sugestivos de uma condição ativa do sistema nervoso central.
• Sinais ou marcadores de laboratório de infecção ativa ou resposta inflamatória sistêmica.

Os participantes que apresentam qualquer uma das seguintes descobertas não receberão uma infusão LMY-920:

• Sinais ou marcadores de laboratório de infecção ativa ou resposta inflamatória sistêmica.
• Participantes com febre acima de 38,2 graus Celsius (detectado em 2 medições separadas separadas por pelo menos 15 minutos)
• Atraso e re-condicionamento (se o atraso for superior a 48 horas) podem ser considerados nos participantes que têm resolução de seus sintomas.