Badanie fazy 1 komórek CAR-T BAFF (LMY-920) w celu leczenia nawrotowego lub opornego chłoniaka nieziarniczego. Podmiot B: Pacjenci z CLL

Kryteria włączenia:

1. Potwierdzona histologicznie przewlekła białaczka limfocytowa (w tym mały chłoniak limfocytowy)

   • Nawrotnie po 2 lub więcej liniach terapii, w tym inhibitor BTK i inhibitor BCL2.
2. Brak dowodów chłoniaka OUN.
3. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥ 18 lat.
4. Status wydajności ECOG ≤ 2 [patrz załącznik 1].

5. Obecność obecności aktywnej choroby dla uczestników z CLL i SLL oraz obecność mierzalnej choroby dla uczestników z SLL.

   A. CLL/SLL (zauważ, że uczestnicy SLL muszą mieć zarówno mierzalną chorobę, jak i aktywną chorobę): aktywna choroba zdefiniowana przez międzynarodowe warsztaty na temat przewlekłej białaczki limfocytowej (IWCLL), z co najmniej jednym z następujących kryteriów21:

   • Dowody postępującej niewydolności szpiku, jak manifestował się w opracowywaniu lub pogorszeniu niedokrwistości i/lub małopłytkowości. Poziomy odcięcia Hb <10 g/dl lub liczby płytek krwi <100 × 109/l są ogólnie uważane za wskazanie do leczenia.
   • Masywne (tj. ≥6 cm poniżej lewego marginesu kostnego) lub postępująca lub objawowa śledziony.
   • Masywne węzły (tj. ≥10 cm w najdłuższej średnicy) lub postępująca lub objawowa limfadenopatia.
   • Objawowe lub funkcjonalne zajęcie pozanodowe (np. Skórka, nerka, płuca, kręgosłup itp.).

   • Objawy związane z chorobą zdefiniowane przez którekolwiek z następujących czynności:

     • Niezamierzona utrata masy ciała ≥10% w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
     • Znaczące zmęczenie (tj. Skala wydajności ECOG 2 lub gorsza; nie może działać ani nie może wykonywać zwykłych czynności).
     • Gorączka ≥100,5 ° F lub 38,0 ° C przez 2 lub więcej tygodni bez dowodów infekcji.
     • Nocne poty przez ≥1 miesiąca bez dowodów infekcji. B. Mierzalna choroba dla uczestników z SLL: co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z zmienionymi kryteriami odpowiedzi na złośliwe chłoniaka.
6. > 2 tygodnie od wcześniejszej radioterapii lub 5 półtrwania do terapii ogólnoustrojowej w momencie leukferezy, w zależności od tego, w zależności od tego, w zależności od tego, w zależności od tego, co jest krótsze (Uwaga: obniUzumab wstępne traktowanie uczestników CLL/SLL musi rozpocząć się w najnowsze 14 dni przed aferezą).
7. Całkowita bilirubina ≤ 1,5 x górna granica instytucjonalna normy (z wyjątkiem uczestników z zespołem Gilberta, aktywnej hemolizy lub zaangażowania choroby wątroby).
8. AST (SGOT)/ALT ≤ 2,5 X Górna górna granica normy.
9. Obliczone klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min.
10. Frakcja wyrzutowa serca ≥50%
11. Odpowiednia funkcja płuc zdefiniowana jako pulsoksymetria ≥ 92% na powietrzu pokojowym.
12. Uczestnicy (lub opiekunowie prawni) muszą mieć możliwość zrozumienia i gotowości do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

13. W przypadku kobiet o potencjale porodu: zgoda na pozostanie abstynentem (powstrzymaj się od heteroseksualnego stosunku) lub zastosowanie metody antykoncepcyjnej z wskaźnikiem awarii <1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 90 dni po wlewie komórek CAR-T Baff CAR-T.

    Kobieta jest uważana za potencjał dziecięcy, jeśli jest ona postmenarchealowa, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (<12 ciągłych miesięcy amenorrhea bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie poddała się sterylizacji chirurgicznej (usunięcie jajników i/lub macicy).

    Przykłady metod antykoncepcyjnych o wskaźniku awarii <1% rocznie obejmują obustronną podwiązanie jajowodów, sterylizację mężczyzn, hormonalne środki antykoncepcyjne, które hamują owulację, uwalniające hormony urządzenia wewnątrzmaciczne i miedziane urządzenia wewnątrzmaciczne.

    Wiarygodność abstynencji płciowej należy ocenić w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwykłego stylu życia uczestnika. Okresowe abstynencja (np. Kalendarz, owulacja, metody objawowe lub postowulowanie) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

14. Dla mężczyzn: Zgoda pozostania abstynentem (powstrzymaj się od heteroseksualnego stosunku) lub zastosowanie środków antykoncepcyjnych i zgoda na powstrzymanie się od przekazania nasienia, jak zdefiniowano poniżej:

Z kobietami o potencjale dziecięcej mężczyźni muszą pozostać abstynentem lub używać prezerwatywy oraz dodatkową metodę antykoncepcyjną, która razem powoduje wskaźnik awarii <1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po wlewie komórek Baff CAR-T. Mężczyźni muszą powstrzymać się od przekazania nasienia w tym samym okresie. W przypadku partnerów w ciąży mężczyźni muszą pozostać abstynentem lub używać prezerwatywy w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po wlewie komórek krążkowych, aby uniknąć potencjalnej ekspozycji na zarodki lub płodu.

Wiarygodność abstynencji płciowej należy ocenić w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwykłego stylu życia uczestnika. Okresowe abstynencja (np. Kalendarz, owulacja, metody objawowe lub postowulowanie) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

Kryteria wykluczenia:

Obecność któregokolwiek z poniższych wykluczy uczestnika z rejestracji badań:

1. ASCT w ciągu 6 tygodni od świadomej zgody.
2. Historia allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych.
3. Aktywna choroba przeszczepu-hosta.
4. Aktywny ośrodkowy układ nerwowy lub zaangażowanie opon mózgowych przez chłoniaka lub białaczkę. Uczestnicy z nietraktowanymi przerzutami do mózgu/choroby CNS zostaną wykluczeni z tego badania klinicznego z powodu ich złego rokowania i ponieważ często rozwijają postępującą dysfunkcję neurologiczną, która zakłóciłaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych. Uczestnicy z historią CNS lub zaangażowaniem oponowym muszą być udokumentowane przez ocenę CSF i obrazowanie MRI z kontrastem przez co najmniej 90 dni przed rejestracją.
5. Aktywne nowotwory, inne niż rak skórny bez Melanoma lub rak in situ (np. Szyjka macicy, pęcherz, piersi).
6. Znane aktywne dodatkowe nowotwory, które wymagają leczenia ogólnoustrojowego (nie można od razu chorobliwe nowotwory, które otrzymują tylko schematy niskiej toksyczności, takie jak supresja hormonu dla prostaty lub raka piersi, może być dozwolone w wyniku osądu badacza).
7. Mniej niż 28 dni upłynęło między wcześniejszym leczeniem środkiem (środkami) badanymi a dniem zbierania limfocytów.
8. New York Heart Association Class IV zorganizująca niewydolność serca.
9. Zaburzenia sercowo -naczyniowe, w tym niestabilna dławica piersiowa, klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca, zawał mięśnia sercowego lub udar (w tym przejściowy atak niedokrwienny lub inne zdarzenie niedokrwienne) w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją.
10. Aktywna infekcja wymagająca dożylnego leczenia ogólnoustrojowego.
11. Seropozytywność HIV.
12. Kobiety w ciąży lub karmienia piersią są wykluczone z tego badania, ponieważ terapia LMY-920 może być związana z potencjałem działań teratogennych lub aborcji. Kobiety o potencjale dziecięcej muszą mieć ujemny test ciążowy w surowicy. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko zdarzeń niepożądanych u niemowląt pielęgniarskich wtórnych do leczenia matki LMY-920, karmienie piersią należy przerwać. Te potencjalne ryzyko może również dotyczyć innych czynników zastosowanych w tym badaniu.
13. Dowody szpiku lub nieprawidłowości cytogenetycznej wskazującej na mielodysplazję na jakiejkolwiek biopsji szpiku kostnego przed rozpoczęciem terapii.
14. Status serologiczny odzwierciedlający aktywne zakażenie zapalenia wątroby typu B lub C. Uczestnicy, którzy są pozytywni pod względem przeciwciała rdzenia w zapaleniu wątroby typu B, przeciwciała powierzchniowego zapalenia wątroby typu B (HBSAG) lub przeciwciała zapalenia wątroby typu C, muszą mieć ujemną reakcję łańcuchową polimerazy (PCR) przed włączeniem. (PCR Pozytywni uczestnicy zostaną wykluczeni.)
15. Uczestnicy z historią aktywnej i klinicznie istotnej patologii OUN, tacy jak padaczka, zaburzenia napadów, niedowład, afazja, niekontrolowana choroba mózgowo -naczyniowa, ciężkie urazy mózgu, demencja i choroba Parkinsona.
16. Uczestnicy z niekontrolowaną chorobą międzykresową, w tym między innymi trwającą lub aktywną infekcją, objawową zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dławicą piersiową, arytmią serca, nieprawidłowościami płuc lub chorobą psychiczną/sytuacji społecznych, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami badawczymi.
17. Historia choroby autoimmunologicznej (tj. Reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy) z zapotrzebowaniem na leki immunosupresyjne (inne niż sterydy o niskiej dawce) w ciągu 6 miesięcy.

Kontrola bezpieczeństwa przed infuzją

• Uczestnicy przejdą kontrolę bezpieczeństwa przed limfodelematem w 48H poprzedzającym limfodeptedację z fludarabiną i cyklofosfamidem. Celem tych kryteriów jest unikanie wlewu u uczestników o ostro zwiększonym ryzyku toksyczności.
• Uczestnicy muszą nadal spełniać kryteria kwalifikowalności przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeptycznej, z wyjątkiem absolutnej liczby limfocytów. Ta ponowna sprawdzenie kwalifikowalności zostanie wykonane do 48 godzin przed rozpoczęciem limfodeledacji.

Poniższe ustalenia na kontroli bezpieczeństwa przed limfodelematem będą wymagały opóźnienia w podawaniu chemioterapii do momentu rozwiązania:

• Objawy, objawy lub markery laboratoryjne aktywnej infekcji lub ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej.
• Objawy, oznaki lub markery laboratoryjne niekontrolowanego stanu medycznego, w tym między innymi dekompensację chorób serca lub płuc. Zmiany te wykluczają objawy, oznaki lub laboratoryjne markery postępu choroby, ponieważ spełniane są długie kryteria kwalifikowalności.

Jeżeli warunek, który prowadzi do nieprzestrzegania kryteriów kwalifikowalności, zostanie uznany przez głównego badacza, udział uczestników w badaniu zostanie przerwany.

Uczestnicy przejdą kontrolę bezpieczeństwa przed infuzją w dniu -3 lub 0. Celem tych kryteriów jest unikanie wlewu u uczestnika z ostro zwiększonym ryzykiem toksyczności.

Uczestnicy muszą spełniać następujące kryteria funkcji narządów przed infuzją komórkową LMY-920:

• Całkowita bilirubina ≤ 2 razy instytucjonalna górna granica normy, chyba że wzrost bilirubiny wynika z zespołu Gilberta (maksymalnie 2 -krotnie normalne) lub pochodzenia nie wątrobowego.
• AST (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 4 x instytucjonalna górna granica normy
• Surowica kreatynina ≤ 2 x Instytucjonalna górna granica normy
• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję płuc, zgodnie z definicją pulsoksymetrii ≥ 92% na powietrzu pokojowym.
• Brak objawów klinicznych, objawów lub markerów laboratoryjnych dysfunkcji serca.

Poniższe ustalenia na kontroli bezpieczeństwa przed infuzją będą wymagały opóźnienia w infuzji do momentu rozwiązania:

• Zastosowanie kortykosteroidów w ciągu 2 dni przed wlewem dnia 0, z wyjątkiem czynników stosowanych do zapobiegania wymiotowaniu podczas chemioterapii limfodeptycznej.
• Objawy neurologiczne sugerujące aktywny stan ośrodkowego układu nerwowego.
• Znaki lub markery laboratoryjne aktywnej infekcji lub ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej.

Uczestnicy przedstawiający żadne z poniższych ustaleń nie otrzymają infuzji LMY-920:

• Znaki lub markery laboratoryjne aktywnej infekcji lub ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej.
• Uczestnicy z gorączką powyżej 38,2 stopni Celsjusza (wykryty w 2 oddzielnych pomiarach oddzielonych przez co najmniej 15 minut)
• Opóźnienie i ponowne warunki (jeśli opóźnienie jest dłuższe niż 48 godzin) można rozważyć u uczestników, którzy mają rozwiązywanie swoich objawów.