Kemoterapi (decitabin i kombination med flag-IDA) og totalkropsbestråling efterfulgt af donorstamcelletransplantation til behandling af voksne med myeloide maligniteter med høj risiko for tilbagefald

Inkluderingskriterier:

• Alder ≥ 18 år med et HCT-Co-morbiditetsindeks (CI) ≤ 5 for patienter over 60 år.
• AML (2022 Verdenssundhedsorganisation [WHO] kriterier), der enten er primær refraktær (som defineret ved svigt i 2 cyklusser af 7+3-lignende kemoterapi, 1 cyklus af højdosis cytarabin-baseret kemoterapi eller mindst 2 cykler af Venetoclax i kombination med andre terapier) eller er i ubesværet eller misforstående behandlet først eller efterfølgende relapse. Patienter i morfologisk remission (dvs. <5% sprængninger i knoglemarven) men bevis for minimal resterende sygdom (MRD) ved multiparameter flowcytometri, cytogenetik/fluorescens in situ hybridisering (FISH) eller molekylære midler er berettigede til forsøgsdeltagelse. Patienter med tilbagefaldt eller ildfast akut leukæmi af tvetydig afstamning (akut udifferentieret leukæmi, blandet fænotype akut leukæmi), der enten er primær ildfast eller er i direkte behandlet eller uden succes behandlet først eller efterfølgende tilbagefald er også berettigede.
• MDS og CMML: Emner med tidligere behandlet MDS og CMML, defineret som forudgående behandling med mindst et hypomethyleringsmiddel (hypomethyleringsmiddel [HMA]; azacitidin og/eller decitabin), hvis sygdom skred frem, tilbagefaldt eller var refraktorisk over for HMA -behandling som følger: 1) patienter, der har svigtet mindst 4 cycler af monotion 2) Patienter, der modtog mindst 2 cyklusser af HMA i kombination med et andet terapeutisk middel. Personer med MDS og CMML, der mislykkedes mindst 1 cyklus af induktionskemoterapi, vil også være berettiget.
• Anvendelsen af ​​hydroxyurea inden påbegyndelse af undersøgelsesbehandling er tilladt. Patienter med symptomer/tegn på hyperleukocytose, hvide blodlegemer (WBC)> 100.000/μl eller med bekymring for andre komplikationer af høj tumor byrde af høj tumordynamik (f.eks. Dissemineret intravaskulær koagulation) kan behandles med leukaferese eller kan modtage op til 2 doser cytarabin (op til 500 mg/m^2 pr. Dosis) inden start af undersøgelsesbehandlingen.
• Karnofsky -score ≥ 70; Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Tilstrækkelig hjertefunktion defineret som fravær af dekompenseret kongestiv hjertesvigt og/eller ukontrolleret arytmi og venstre ventrikulær ejektionsfraktion ≥ 45%.
• Bilirubin ≤ 2,5 x institutionel øvre normal grænse, medmindre forhøjningen menes at skyldes leverinfiltration af AML, Gilberts syndrom eller hæmolyse
• Tilstrækkelig lungefunktion defineret som fravær af ilt (O2) krav og enten diffusionskapacitet af lungen for carbonmonoxid (DLCO) korrigeret ≥ 70%mmHg eller DLCO korrigeret 60-69%mmHg og delvist tryk af ilt (PO2) ≥ 70 mmHg.
• Kreatinin clearance> 60 ml/min.
• Tidligere autolog HCT er tilladt, hvis tilbagefald forekom> 6 måneder efter HCT.
• Tidligere TBI-holdige allogene HCT op til 3 Gy er tilladt, hvis> 6 måneder efter HCT.
• Et humant leukocytantigen (HLA) -iseret søskende/ikke-relateret donor, uoverensstemmende ikke-relateret donor eller haploidentisk donor til opsamling af stimulerede perifere blodstamceller skal identificeres og let tilgængelige.
• Patienter kan tidligere have modtaget hypomethyleringsmidler eller kemoterapi med en mitoxantron-, idarubicin- eller cladribin/fludarabin-baseret regime for MDS eller AML. Hvis patienten har modtaget FLAG-IDA før og har været følsom over for dette regime, vil støtteberettigelse bestemmes fra sag til sag af undersøgelsesprinciperet efterforsker (PI).
• Evne til at forstå og underskrive et skriftligt informeret samtykke -dokument (eller juridisk repræsentant).
• Søskende donor: relateret til patienten og genotypisk eller fænotypisk identisk for HLA-A, B, C, DRB1 og DQB1. Fænotypisk identitet skal bekræftes ved højopløsningstypning.
• Matchet ikke-relateret donor: matchet for HLA-A, B, C, DRB1 og DQB1 ved hjælp af højopløsningstypning; Eller uoverensstemmende for en enkelt allel uden antigenmatchning ved HLA-A, B eller C som defineret ved højopløsningstypning, men ellers matchet for HLA-A, B, C, DRB1 og DQB1 ved hjælp af høj opløsningstypning.
• Matchet ikke -relateret donor: Donorer er udelukket, når den eksisterende immunreaktivitet identificeres, der ville bringe donorhæmatopoietisk celleindtastning i fare. Den anbefalede procedure for patienter med 10 af 10 HLA -alleliveau (fænotypisk) match er at opnå panelreaktivt antistof (PRA) -skærme til klasse I og klasse II -antigener for alle patienter før HCT. Hvis PRA viser> 10% aktivitet, skal flowcytometrisk eller B- og T -cellecytotoksiske krydskampe opnås. Donoren skal udelukkes, hvis nogen af ​​de cytotoksiske kryds -matchassays er positive. For de patienter med en HLA -klasse I -allelmisbrug skal flowcytometrisk eller B- og T -cellecytotoksiske krydskampe opnås uanset PRA -resultaterne. En positiv anti-donor cytotoksisk tværgående er en absolut donorekskludering.
• Matchet ikke-relateret donor: Patient- og donorpar homozygote ved en uoverensstemmende allel i transplantatafvisningsvektoren betragtes som en to-allel-misforhold, dvs. patienten er en*0101, og donoren er en*0102, og denne type uoverensstemmelse er ikke tilladt.
• Uoverensstemmende ikke -relateret donor: HLA -matching skal være baseret på resultater af højopløsningstypning ved HLA -A, -b, -c, -drb1 og -dq.
• Uoverensstemmende ikke-relateret donor: uoverensstemmelse for en HLA-klasse I-antigen med eller uden et ekstra uoverensstemmelse for en HLA-klasse I-allel, men matchede for HLA-DRB1 og HLA-DQ.
• Uoverensstemmende ikke-relateret donor: uoverensstemmende for to HLA-klasse I-alleler, men matchede for HLA-DRB1 og HLA-DQ.
• Uoverensstemmende ikke -relateret donor: HLA -klasse I HLA -A, -b, -c -allel matchede donorer, der giver mulighed for enhver eller to DRB1 og/eller DQB1 -antigen/allelfejl.
• Uoverensstemmende ikke -relateret donor: Hvis patienten er homozygot ved uoverensstemmelsen HLA -klasse I locus eller II locus, skal donoren være heterozygot på det locus, og en allel skal matche patienten (dvs. patienten er homozygous A*01: 01 og donor er heterozygous A*01: 01, A*02: 01). Dette uoverensstemmelse vil blive betragtet som et et-antigen-misforhold til afvisning.
• Haploidentisk donor: Donorer skal være haploidentiske slægtninge til patienterne. Donor -recipient -kompatibilitet testes gennem HLA -typning ved høj opløsning for HLA loci (-a, -b, -c, -drb1, -dqb1). Donor og modtager skal dele mindst 5/10 HLA loci.
• Haploidentisk donor: alder ≥ 18 år.
• Haploidentisk donor: Vægt ≥ 40 kg.
• Haploidentisk donor: Donor skal opfylde udvælgelseskriterierne som defineret ved grundlaget for akkreditering af celleterapi (FACT) og vil blive vist i henhold til American Association of Blood Banks (AABB) retningslinjer.

• Donor: I tilfælde af flere tilgængelige donorer bør udvælgelseskriterier omfatte i denne rækkefølge:

  • For cytomegalovirus (CMV) seronegative modtagere, en CMV -seronegativ donor

  • Kompatibilitet i rød blodlegemer

    • Røde blodlegemer (RBC) Cross Match -kompatibel
    • Mindre ABO -inkompatibilitet
    • Større ABO -inkompatibilitet
• Donor: Donorer vil gennemgå diagnostisk evaluering (klinisk, laboratorietest og billeddannelse) som angivet pr. Institutionelle retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

• Aktivt centralnervesystem (CNS) sygdom.
• Samtidig sygdom forbundet med en sandsynlig overlevelse på <1 år.
• Aktiv systemisk svampe, bakteriel, viral eller anden infektion, medmindre sygdommen er under behandling med antimikrobielle stoffer og/eller kontrolleret eller stabile. Patienter med feber, der menes at være sandsynligvis sekundære med myeloide malignitet, er berettigede.
• Kendt overfølsomhed eller kontraindikation over for ethvert undersøgelsesmedicin, der blev anvendt i dette forsøg.
• Graviditet eller amning.
• Samtidig behandling med enhver anden godkendt eller efterforskningsanti-leukæmiagent.
• Haploidentisk donor: Da detektion af anti-donor-specifikke antistoffer (anti-DSA) er forbundet med højere transplantatafvisningshastighed, vil patienter blive screenet for anti-DSA præ-transplantation. Patient med DSA -gennemsnitlig fluorescerende intensitet (MFI) <5000 efter desensibiliseringsbehandling vil blive betragtet som berettiget til at deltage i undersøgelsen.