Cellegift (decitabin i kombinasjon med Flag-IDA) og bestråling av total kropp etterfulgt av donorstamcelletransplantasjon for behandling av voksne med myeloide maligniteter med høy risiko for tilbakefall

Inkluderingskriterier:

• Alder ≥ 18 år med en HCT-Co-Morbidity Index (CI) ≤ 5 for pasienter over 60 år.
• AML (2022 Verdens helseorganisasjon [WHO] kriterier) som enten er primær ildfast (som definert ved svikt i 2 sykluser på 7+3-lignende cellegift, 1 syklus med høydose cytarabinbasert cellegift, eller minst 2 sykler av venetoclax i kombinasjon med annen terapi). Pasienter i morfologisk remisjon (dvs. <5% sprengninger i benmargen), men bevis på minimal restsykdom (MRD) ved multiparameter flytcytometri, cytogenetikk/fluorescens in situ hybridisering (FISH), eller molekylære midler vil være kvalifisert for prøvedeltakelse. Pasienter med tilbakefallende eller ildfast akutt leukemi av tvetydig avstamning (akutt udifferensiert leukemi, blandet fenotype akutt leukemi) som enten er primær ildfast eller er i ubehandlet eller uten hell som først eller etterfølgende gjenoppbygging er også kvalifisert.
• MDS og CMML: Personer med tidligere behandlede MDS og CMML, definert som tidligere behandling med minst ett hypometyleringsmiddel (hypometyleringsmiddel [HMA]; azacitidin og/eller decitabin) hvis sykdom har kommet tilbake, eller var ildfast med HMA -behandling som følger med en) som har mislyktes minst 4 minst 4 minst 4 år med å følge av MON -behandling som følger med en sykdom som har mislykket, og var mislykket, eller var refraktær mot HMA -behandling som en sykdom) som har mislykket, eller var refraktær mot HMA -behandling. 2) Pasienter som fikk minst 2 sykluser HMA i kombinasjon med et annet terapeutisk middel. Personer med MDS og CMML som mislyktes i minst 1 syklus av induksjon cellegift vil også være kvalifisert.
• Bruken av hydroksyurea før initiering av studiebehandling er tillatt. Pasienter med symptomer/tegn på hyperleukocytose, hvite blodlegemer (WBC)> 100 000/μL eller med bekymring for andre komplikasjoner av høy tumorbelastning av høy tumordynamikk (f.eks. Spredt intravaskulær koagulasjon) kan behandles med leukaferese eller kan få opptil 2 doser cytarabin (opptil 500 mg/m^2 per dose) før studiebehandlingen.
• Karnofsky -score ≥ 70; Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Tilstrekkelig hjertefunksjon definert som fravær av dekompensert kongestiv hjertesvikt og/eller ukontrollert arytmi og utkastingsfraksjon fra venstre ventrikkel ≥ 45%.
• Bilirubin ≤ 2,5 x Institusjonell øvre grense for normal med mindre høyde antas å skyldes leverinfiltrasjon av AML, Gilberts syndrom eller hemolyse
• Tilstrekkelig lungefunksjon definert som fravær av oksygen (O2) krav og enten diffusjonskapasiteten til lungen for karbonmonoksid (DLCO) korrigert ≥ 70%mmHg eller DLCO korrigert 60-69%mmHg og delvis trykk av oksygen (PO2) ≥ 70 mmHg.
• Kreatininklarering> 60 ml/min.
• Tidligere autolog HCT er tillatt hvis tilbakefall skjedde> 6 måneder etter HCT.
• Tidligere TBI-holdige allogen HCT opptil 3 Gy er tillatt hvis> 6 måneder etter HCT.
• Et humant leukocyttantigen (HLA) -matchet søsken/ikke-relatert giver, ikke-relatert donor eller haploidentisk giver for innsamling av stimulert perifere blodstamceller må identifiseres og lett tilgjengelige.
• Pasienter kan tidligere ha fått hypometyleringsmidler eller cellegift med en mitoksantrone, idarubicin- eller kladribin/fludarabinbasert regime for MDS eller AML. Hvis pasienten har mottatt Flag-IDA før og har vært følsom for dette regimet, vil valgbarheten bli bestemt fra sak til sak av studiens hovedetterforsker (PI).
• Evne til å forstå og signere et skriftlig informert samtykkedokument (eller juridisk representant).
• Søsken donor: relatert til pasienten og genotypisk eller fenotypisk identisk for HLA-A, B, C, DRB1 og DQB1. Fenotypisk identitet må bekreftes ved høyoppløselig typing.
• Matchet ikke-relatert giver: matchet for HLA-A, B, C, DRB1 og DQB1 ved høyoppløselig skriving; Eller uoverensstemmende for en enkelt allel uten antigen som ikke stemmer overens med HLA-A, B eller C som definert av høyoppløselig skriving, men ellers matchet for HLA-A, B, C, DRB1 og DQB1 ved høyoppløselig skriving.
• Matchet ikke -relatert giver: Donorer er ekskludert når den eksisterende eksisterende immunreaktiviteten identifiseres som vil sette donor hematopoietisk celle -gravering i fare. Den anbefalte prosedyren for pasienter med 10 av 10 HLA -allelnivå (fenotypisk) Match er å oppnå panelreaktive antistoff (PRA) -skjermer til klasse I og klasse II -antigener for alle pasienter før HCT. Hvis PRA viser> 10% aktivitet, bør strømningscytometrisk eller B- og T -cell cytotoksiske kryss -samsvar oppnås. Donoren skal utelukkes hvis noen av de cytotoksiske kryss -kampanalysene er positive. For de pasientene med en HLA -klasse I -allel -misforhold, bør flytcytometriske eller B- og T -cellcytotoksiske kryss -samsvar oppnås uavhengig av PRA -resultatene. En positiv anti-donor cytotoksisk crossmatch er en absolutt donor-ekskludering.
• Matchet ikke-relatert giver: Pasient- og donorpar homozygot ved en uoverensstemmende allel i transplantasjonsavstøtningsvektoren regnes som en to-allel-misforhold, dvs. pasienten er en*0101 og giveren er en*0102, og denne typen misforhold er ikke tillatt.
• Uoverensstemmende ikke -relatert giver: HLA -matching må være basert på resultater av høyoppløselig skriving ved HLA -A, -B, -C, -DRB1 og -DQ.
• Uoverensstemmende ikke-relatert giver: misforhold for en HLA-klasse I-antigen med eller uten et ekstra misforhold for en HLA-klasse I-allel, men matchet for HLA-DRB1 og HLA-DQ.
• Uoverensstemmende ikke-relatert giver: uoverensstemmelse for to HLA-klasse I-alleler, men matchet for HLA-DRB1 og HLA-DQ.
• Uoverensstemmende ikke -relatert giver: HLA klasse I HLA -A, -B, -C -allel matchet givere som tillater en eller to DRB1 og/eller DQB1 -antigen/allelmatch.
• Uoverensstemmende ikke -relatert giver: Hvis pasienten er homozygot ved misforholdet HLA -klasse I -lokus eller II -lokus, må giveren være heterozygot på det lokuset og ett allel må matche pasienten (dvs. pasient er homozygot a*01: 01 og donor er heterozygoul a*01: 01, 02 og donor er heterozygoul a*01: 01: 01 og donor er heterozygoul. Dette misforholdet vil bli betraktet som et en-antigen-misforhold bare for avvisning.
• Haploidentical giver: Donorer må være haploidentiske pårørende til pasientene. Donor -mottagende kompatibilitet vil bli testet gjennom HLA -typing med høy oppløsning for HLA -loki (-a, -b, -c, -Drb1, -dqb1). Donor og mottaker bør dele minst 5/10 HLA -loci.
• Haploidentical Donor: Alder ≥ 18 år.
• Haploidentical giver: Vekt ≥ 40 kg.
• Haploidentical Donor: Donor må oppfylle seleksjonskriteriene som definert av grunnlaget for akkreditering av celleterapi (faktum) og vil bli vist i henhold til American Association of Blood Banks (AABB) retningslinjer.

• Donor: I tilfelle av mer tilgjengelige givere, bør valgkriterier omfatte, i denne rekkefølgen:

  • For cytomegalovirus (CMV) seronegative mottakere, en CMV -seronegativ giver

  • Røde blodlegemerkompatibilitet

    • Red Blood Cell (RBC) Cross Match -kompatibel
    • Mindre ABO -inkompatibilitet
    • Major ABO inkompatibilitet
• Donor: Donorer vil gjennomgå diagnostisk evaluering (klinisk, laboratorietest og avbildning) som angitt per institusjonelle retningslinjer.

Eksklusjonskriterier:

• Aktiv sentralnervesystem (CNS) sykdom.
• Samtidig sykdom assosiert med en sannsynlig overlevelse på <1 år.
• Aktiv systemisk sopp, bakteriell, viral eller annen infeksjon, med mindre sykdom er under behandling med antimikrobielle midler og/eller kontrollert eller stabil. Pasienter med feber som antas å være sannsynligvis sekundært til myeloid malignitet er kvalifisert.
• Kjent overfølsomhet eller kontraindikasjon for ethvert studiemedisin som ble brukt i denne studien.
• Graviditet eller amming.
• Samtidig behandling med andre godkjente eller undersøkende anti-Leukemia-middel.
• Haploidentisk giver: Siden påvisning av anti-donorspesifikke antistoffer (anti-DSA) er assosiert med høyere avvisningshastighet for graft, vil pasienter bli screenet for anti-DSA-pre-transplantasjon. Pasient med DSA gjennomsnittlig fluorescerende intensitet (MFI) <5000 etter desensibiliseringsbehandling, vil bli ansett som kvalifisert til å delta i studien.