Quimioterapia (decitabina en combinación con Flag-ADA) e irradiación de todo el cuerpo seguido por el trasplante de células madre donantes para el tratamiento de adultos con tumores malignos mieloides con alto riesgo de recaída

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años con un índice de morbilidad HCT-CO (IC) ≤ 5 para pacientes durante más de 60 años.
• AML (Criterios de la Organización Mundial de la Salud 2022 [OMS]) que es refractario primario (como se define por el fracaso de 2 ciclos de quimioterapia 7+3, 1 ciclo de quimioterapia basada en citarabina alta en dosis, o al menos 2 ciclos de Venetoclax en combinación con otras terapias) o es no tratada o no introducida en el primer relato o posterior en relación con el primer relapso. Pacientes en remisión morfológica (es decir, <5% de explosiones en la médula ósea) pero la evidencia de enfermedad residual mínima (MRD) por citometría de flujo multiparamétrico, citogenética/hibridación in situ (pez) o medios moleculares será elegible para la participación en el ensayo. Los pacientes con leucemia aguda recurrente o refractaria de linaje ambiguo (leucemia aguda indiferenciada, leucemia aguda de fenotipo mixto) que es refractario primario o en la recaída no tratada o no tiene éxito primero o es elegible.
• MDS y CMML: sujetos con MDS y CMML previamente tratados, definidos como tratamiento previo con al menos un agente hipometilante (agente hipometilante [HMA]; azacitidina y/o decitabina) cuya enfermedad progresó, recapituló o fue refractary al tratamiento de la HMA como sigue: 1) Pacientes que han fallado al menos 4 ciclos de monoterapia con azacacidina o decisión, 2) 2 ciclos de HMA en combinación con otro agente terapéutico. Los sujetos con MDS y CMML que fallaron al menos 1 ciclo de quimioterapia de inducción también serán elegibles.
• Se permite el uso de hidroxiurea antes del inicio del tratamiento del estudio. Pacientes con síntomas/signos de hiperleucocitosis, glóbulos blancos (WBC)> 100,000/μl o con preocupación por otras complicaciones de la carga tumoral alta de la alta dinámica tumoral (p. Ej. La coagulación intravascular diseminada) puede tratarse con leucaféresis o puede recibir hasta 2 dosis de citarabina (hasta 500 mg/m^2 por dosis) antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Puntuación de Karnofsky ≥ 70; Grupo de Oncología Cooperativa Oriental (ECOG) 0-1.
• Función cardíaca adecuada definida como ausencia de insuficiencia cardíaca congestiva descompensada y/o arritmia no controlada y fracción de eyección ventricular izquierda ≥ 45%.
• Bilirrubina ≤ 2.5 x Límite superior institucional de lo normal a menos que se crea que la elevación se debe a la infiltración hepática por AML, el síndrome de Gilbert o la hemólisis
• La función pulmonar adecuada definida como ausencia de requisitos de oxígeno (O2) y la capacidad de difusión del pulmón para el monóxido de carbono (DLCO) corregido ≥ 70%mmHg o DLCO corrigieron 60-69%mmHg y presión parcial de oxígeno (PO2) ≥ 70 mmHg.
• Liquidación de creatinina> 60 ml/min.
• Se permite el HCT autólogo previo si se produjo una recaída> 6 meses después de HCT.
• El HCT alogénico previo que contiene TBI hasta 3 Gy está permitido si> 6 meses después de HCT.
• Un donante/donante no relacionado con antígeno leucocitario humano (HLA), donante no relacionado no relacionado o donante haploidéntico para la recolección de células madre de sangre periférica estimuladas, deben identificarse y estar disponibles fácilmente.
• Los pacientes pueden haber recibido previamente agentes hipometilantes o quimioterapia con un régimen de mitoxantrona, Idarubicina o Cladribina/Fludarabina para MDS o AML. Si el paciente ha recibido FLAG-ADA antes y ha sido sensible a este régimen, el investigador principal (PI) del estudio se determinará la elegibilidad en caso de caso.
• Capacidad para comprender y firmar un documento de consentimiento informado por escrito (o representante legal).
• Donante de hermanos: relacionado con el paciente y genotípicamente o fenotípicamente idéntico para HLA-A, B, C, DRB1 y DQB1. La identidad fenotípica debe confirmarse mediante la tipificación de alta resolución.
• Donante no relacionado coincidente: emparejado para HLA-A, B, C, DRB1 y DQB1 por tipificación de alta resolución; O que no coinciden con un solo alelo sin desajuste de antígeno en HLA-A, B o C como se define por la tipificación de alta resolución, pero de lo contrario coincide con HLA-A, B, C, DRB1 y DQB1 por tipificación de alta resolución.
• Donante no relacionado coincidente: los donantes se excluyen cuando se identifica la inmunorreactividad preexistente que pondría en peligro el injerto de células hematopoyéticas del donante. El procedimiento recomendado para pacientes con 10 de 10 HLA alelo de nivel (fenotípico) es obtener pantallas de anticuerpos reactivos del panel (PRA) a los antígenos de clase I y clase II para todos los pacientes antes de HCT. Si el PRA muestra> 10% de actividad, entonces se deben obtener coincidencias cruzadas citométricas o citotóxicas de células T de flujo. El donante debe excluirse si alguno de los ensayos de combate cruzado citotóxico es positivo. Para aquellos pacientes con un desajuste de alelo de HLA Clase I, se deben obtener coincidencias cruzadas citotóxicas de flujo citométricas o B y células T, independientemente de los resultados de PRA. Un compartimento cruzado citotóxico anti-donor positivo es una exclusión absoluta de donantes.
• Donante no relacionado coincidente: los parejas de pacientes y donantes homocigotos con un alelo no coincidente en el vector de rechazo del injerto se consideran un desajuste de dos alelos, es decir, el paciente es A*0101 y el donante es un*0102, y este tipo de desajuste no está permitido.
• Donante no relacionado no coincidente: la coincidencia de HLA debe basarse en los resultados de la tipificación de alta resolución en HLA -A, -B, -C, -DRB1 y -DQ.
• Donante no relacionado no coincidente: desajuste para un antígeno HLA Clase I con o sin un desajuste adicional para un alelo I HLA-Class I pero combinado para HLA-DRB1 y HLA-DQ.
• Donante no relacionado no coincidente: no coinciden con dos alelos HLA Clase I pero coincidió con HLA-DRB1 y HLA-DQ.
• Donante no relacionado no coincidente: HLA Clase I HLA -A, -B, -C Alelo coincidió con donantes que permiten cualquiera o dos DRB1 y/o MISMA DE ANIGEN/ALELE DQB1.
• Donante no relacionado no coincidente: si el paciente es homocigoto en el locus de clase I de desajuste o locus II, el donante debe ser heterocigoto en ese locus y un alelo debe coincidir con el paciente (es decir, el paciente es homocigoto A*01: 01 y el donante es heterocito A*01: 01, a*02: 01). Este desajuste se considerará un desajuste de un antígeno solo para el rechazo.
• Donante haploidérico: los donantes deben ser parientes haploidéricos de los pacientes. La compatibilidad con el receptor del donante se probará a través de HLA tipificación a alta resolución para los loci HLA (-a, -b, -c, -Drb1, -DQB1). El donante y el destinatario deben compartir al menos 5/10 loci HLA.
• Donante haploidérico: edad ≥ 18 años.
• Donante haploidérico: peso ≥ 40 kg.
• Donante haploidérico: el donante debe cumplir con los criterios de selección definidos por la base de la acreditación de la terapia celular (hecho) y se evaluará según las pautas de la Asociación Americana de Bancos de Sangre (AABB).

• Donante: En caso de más donantes disponibles, los criterios de selección deben incluir, en este orden:

  • Para receptores seronegativos de citomegalovirus (CMV), un donante seronegativo de CMV

  • Compatibilidad de los glóbulos rojos

    • Cross Cross Match Compatible con glóbulos rojos (RBC)
    • Incompatibilidad menor de ABO
    • Mayor incompatibilidad de ABO
• Donante: los donantes se someterán a una evaluación de diagnóstico (prueba clínica, de laboratorio e imágenes) como se indica por directrices institucionales.

Criterios de exclusión:

• Enfermedad activa del sistema nervioso central (SNC).
• Enfermedad concomitante asociada con una probable supervivencia de <1 año.
• Infección fúngica sistémica activa, bacteriana, viral u otra, a menos que la enfermedad esté bajo tratamiento con antimicrobianos y/o controlados o estables. Los pacientes con fiebre que se cree que son secundarios a la malignidad mieloide son elegibles.
• Hipersensibilidad o contraindicación conocida a cualquier fármaco de estudio utilizado en este ensayo.
• Embarazo o lactancia.
• Tratamiento concurrente con cualquier otro agente anti-leucemia aprobado o de investigación.
• Donante haploidérico: Dado que la detección de anticuerpos anti-donor específicos (anti-DSA) se asocia con una tasa de rechazo de injerto más alta, los pacientes serán examinados para el trasplante anti-DSA. El paciente con DSA intensidad fluorescente media (IMF) <5000 después del tratamiento de desensibilización, se considerará elegible para participar en el estudio.