Chemoterapie (decitabin v kombinaci s vlajkou-IDIdou) a ozáření celkového těla následované transplantací kmenových buněk dárců pro léčbu dospělých myeloidní malignitou s vysokým rizikem relapsu

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 18 let s indexem HCT-Co-Morbidity (CI) ≤ 5 u pacientů po dobu 60 let.
• AML (2022 Světová zdravotnická organizace [WHO] Kritéria), která je buď primární refrakterní (jak je definována selháním 2 cyklů 7+3 podobné chemoterapii, 1 cyklus chemoterapie na bázi cytarabinu, nebo nejméně 2 cykly benátky v kombinaci s jinými terapiemi), nebo se neléčí nebo je v neléčené nebo undokovaném prvním nebo podrobeném prvním nebo podrážděném. Pacienti při morfologické remisi (tj. <5% výbuchů v kostní dřeni), ale důkaz minimálního zbytkového onemocnění (MRD) pomocí multiparametrové průtokové cytometrie, cytogenetiky/fluorescence in situ hybridizace (Fish) nebo molekulární prostředky budou způsobilé pro účast na pokus. Pacienti s relapsovanou nebo refrakterní akutní leukémií nejednoznačné linie (akutní nediferencovaná leukémie, smíšená fenotypová akutní leukémie), která je buď primární refrakterní nebo je v neléčení nebo neúspěšně léčena první nebo následná relaps.
• MDS a CMML: Subjekty s dříve léčeným MDS a CMML, definované jako předchozí léčba alespoň jedním hypomethylačním činidlem (hypomethylační činidlo [HMA]; azacitidin a/nebo decitabin), jejichž onemocnění postupovalo, relaps, a nejméně dostávali pacienty, kteří přijímali nejméně pacienti, kteří byli nejméně pacienti nebo přijali pacienty, 2), 2): 1) pacienty, kteří byli nejméně pacienti, kteří byli přijati nebo přijímali pacienti, kteří byli nejméně pacienti, kteří byli přijali nebo byli refrakterní, 2. 2 cykly HMA v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem. Způsobilí budou také subjekty s MDS a CMML, které selhaly alespoň 1 cyklus indukční chemoterapie.
• Použití hydroxymočoviny před zahájením studijní léčby je povoleno. Pacienti se symptomy/příznaky hyperleukocytózy, bílých krvinek (WBC)> 100 000/μl nebo s obavami o další komplikace vysoké nádorové zátěže s vysokou dynamikou nádoru (např. Diseminovaná intravaskulární koagulace) může být ošetřena leukaferézou nebo může dostávat až 2 dávky cytarabinu (až 500 mg/m^2 na dávku) před zahájením studijní léčby.
• Karnofsky skóre ≥ 70; Skupina východní kooperativní onkologie (ECOG) 0-1.
• Přiměřená srdeční funkce definována jako absence rozkladního městnavého srdečního selhání a/nebo nekontrolované arytmie a ejekční frakce levé komory ≥ 45%.
• Bilirubin ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálního
• Přiměřená plicní funkce definovaná jako absence požadavků na kyslík (O2) a buď difúzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) korigovaly ≥ 70%mmHg nebo DLCO korigovaly 60–69%mmHg a částečný tlak kyslíku (PO2) ≥ 70 mmHg.
• Crearance kreatininu> 60 ml/min.
• Předchozí autologní HCT je přípustný, pokud došlo k relapsu> 6 měsíců po HCT.
• Předchozí alogenní HCT obsahující TBI do 3 Gy je přípustné, pokud> 6 měsíců po HCT.
• Musí být identifikován a snadno dostupný a snadno dostupný a snadno dostupný a snadno dostupný a snadno dostupný dárce s lidským leukocytem (HLA), neshodné nesouvisející dárce nebo haploidentické dárce pro sběr stimulovaných kmenových buněk periferních krve.
• Pacienti možná dříve dostávali hypomethylační látky nebo chemoterapii pomocí mitoxantronu, idarubicinu nebo kladribinu/fludarabinového režimu pro MDS nebo AML. Pokud pacient obdržel vlajku-IDA dříve a byl na tento režim citlivý, bude způsobilost stanovena případ od případu hlavním vyšetřovatelem studie (PI).
• Schopnost porozumět a podepsat písemný dokument informovaného souhlasu (nebo právního zástupce).
• Sourozenecká dárce: související s pacientem a genotypicky nebo fenotypicky identickou pro HLA-A, B, C, DRB1 a DQB1. Fenotypová identita musí být potvrzena psaním s vysokým rozlišením.
• Porovnané nesouvisející dárce: Přiřazené pro HLA-A, B, C, DRB1 a DQB1 typingem s vysokým rozlišením; Nebo neshodné pro jednu alelu bez nesouladu antigenu na HLA-A, B nebo C, jak je definováno typingem s vysokým rozlišením, ale jinak se shoduje pro HLA-A, B, C, DRB1 a DQB1 typingem s vysokým rozlišením.
• Shodné nesouvisející dárce: dárci jsou vyloučeni, když je identifikována již existující imunoreaktivita, která by ohrozila engrafment dárců hematopoetických buněk. Doporučeným postupem pro pacienty s 10 z 10 HLA hladiny alely (fenotypové) shody je získat obrazovky reaktivní protilátky panelu (PRA) na antigeny třídy I a třídy II pro všechny pacienty před HCT. Pokud PRA vykazuje> 10% aktivitu, měly by být získány průtokové cytometrické nebo B a T buňky. Dárce by měl být vyloučen, pokud je některý z testů cytotoxického křížového shody pozitivní. U pacientů s neshodou alel HLA třídy I by měly být získány průtokové cytometrické nebo B a T buňky Cytotoxické křížové shody bez ohledu na výsledky PRA. Pozitivní anti-dárcovský cytotoxický křížový úsek je absolutní vyloučení dárce.
• Porovnané nesouvisející dárce: Pacienti a dárcovské páry homozygotní v neshodné alele ve vektoru odmítnutí štěpu jsou považovány za nesouhlas se dvěma alelemi, tj. Pacient je*0101 a dárce je*0102 a tento typ nesouladu není povolen.
• Neshodná nesouvisející dárce: HLA -porovnání musí být založeno na výsledcích typizace s vysokým rozlišením na HLA -A, -B, -C, -DRB1 a -DQ.
• Neshodná nesouvisející dárce: nesoulad pro jeden antigen HLA třídy I s nebo bez dalšího nesouladu pro jednu alelu HLA třídy I, ale odpovídá HLA-DRB1 a HLA-DQ.
• Neshodná nesouvisející dárce: neshodná pro dvě alely HLA třídy I, ale odpovídaly HLA-DRB1 a HLA-DQ.
• Neshodná nesouvisející dárce: HLA třídy I HLA -A, -B, -C alely porovnávané dárci, kteří umožňují neshodu antigen/nebo DQB1 a/nebo DQB1.
• Neshodně nesouvisející dárce: Pokud je pacient homozygotní v lokusu nebo lokusu II, musí být dárce v tomto lokusu a jedna alela musí být heterozygotní a*01: 01: 01: 01), musí být heterozygotní a*01: 01: 01: 01: 01: 01. Tento nesoulad bude považován za nesoulad s jedním antigenem pouze pro odmítnutí.
• Haploidentický dárce: dárci musí být haploidentičtí příbuzní pacientů. Kompatibilita dárce -recipience bude testována pomocí typu HLA při vysokém rozlišení pro lokusy HLA (-a, -b, -c, -drb1, -dqb1). Dárce a příjemce by měli sdílet nejméně 5/10 HLA lokusů.
• Haploidentický dárce: Věk ≥ 18 let.
• Haploidentický dárce: hmotnost ≥ 40 kg.
• Haploidentical dárce: dárce musí splňovat kritéria výběru, jak je definována založením akreditace buněčné terapie (fakt) a bude promísena podle pokynů Americké asociace krevních bank (AABB).

• Dárce: V případě dostupnějších dárců by se kritéria výběru měla v tomto pořadí zahrnovat:

  • Pro cytomegalovirové (CMV) seronegativní příjemce, CMV seronegativní dárce

  • Kompatibilita červených krvinek

    • Kompatibilní shoda červených krvinek (RBC)
    • Drobná nekompatibilita ABO
    • Hlavní nekompatibilita ABO
• Dárce: Dárci podstoupí diagnostické hodnocení (klinické, laboratorní test a zobrazování), jak je uvedeno podle institucionálních pokynů.

Kritéria pro vyloučení:

• Onemocnění aktivního centrálního nervového systému (CNS).
• Současná nemoc spojená s pravděpodobným přežitím <1 rok.
• Aktivní systémová plísňová, bakteriální, virová nebo jiná infekce, pokud není onemocnění léčeno antimikrobiálními látkami a/nebo kontrolovanými nebo stabilními. Pacienti s horečkou, o nichž se předpokládá, že jsou pravděpodobně sekundární k myeloidní malignitě, jsou způsobilí.
• Známá přecitlivělost nebo kontraindikace jakéhokoli studijního léčiva použitého v této studii.
• Těhotenství nebo laktace.
• Souběžná léčba s jakýmkoli jiným schváleným nebo vyšetřovacím anti-leukemickým agentem.
• Haploidentický dárce: Protože detekce protilátek specifických pro anti-donor (Anti-DSA) je spojena s vyšší mírou odmítnutí štěpu, budou pacienti prověřeni na pre-transplantaci anti-DSA. Po desenzibilizační léčbě bude považován pacient s průměrnou intenzitou fluorescenční fluorescenční fluorescenční (MFI) <5000, který bude považován za způsobilý k účasti na studii.