Chemotherapie (decitabine in combinatie met vlag-IDA) en totale body bestraling gevolgd door donorstamceltransplantatie voor de behandeling van volwassenen met myeloïde maligniteiten met een hoog risico op terugval

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥ 18 jaar met een HCT-Co-Morbidity Index (CI) ≤ 5 voor patiënten gedurende 60 jaar.
• AML (2022 Wereldgezondheidsorganisatie [WHO] criteria) die ofwel primair refractair is (zoals gedefinieerd door het falen van 2 cycli van 7+3-achtige chemotherapie, 1 cyclus van hoge dosis op cytarabine gebaseerde chemotherapie, of ten minste 2 cycli van venetoclax in combinatie met andere therapieën) of is in niet-behandelde of ongeschonden eerste of ingrijpende relaap. Patiënten in morfologische remissie (d.w.z. <5% explosies in het beenmerg) maar bewijs van minimale restziekte (MRD) door multiparameter flowcytometrie, cytogenetica/fluorescentie in situ hybridisatie (vissen), of moleculaire middelen komen in aanmerking voor proefparticipatie. Patiënten met recidiverende of refractaire acute leukemie van dubbelzinnige lijn (acute ongedifferentieerde leukemie, gemengd fenotype acute leukemie) die ofwel primair vuurvast is of in onbehandelde of niet -succesvol behandelde eerste of daaropvolgende terugval in aanmerking komt.
• MDS en CMML: proefpersonen met eerder behandelde MDS en CMML, gedefinieerd als voorafgaande behandeling met ten minste één hypomethyleringsmiddel (hypomethyleringsmiddel [HMA]; azacitidine en/of decitabine) waarvan de ziekte vorderde, Refractory To HMA -behandeling als volgt: 1) Patiënten die ten minste 4 cycli van Monotherapie hebben gekregen, 2) Patiënten die ten minste 4 faalden met een minstens 4) Patiënten met een minstens 4) Patiënten die ten minste 4 cyclen van Monotherapie hebben verkregen, 2) Patiënten die ten minste 4 zijn. 2 cycli van HMA in combinatie met een ander therapeutisch middel. Proefpersonen met MDS en CMML die ten minste 1 cyclus van inductiechemotherapie hebben gefaald, komen ook in aanmerking.
• Het gebruik van hydroxyurea voorafgaand aan de start van de studiebehandeling is toegestaan. Patiënten met symptomen/tekenen van hyperleukocytose, witte bloedcellen (WBC)> 100.000/μL of met betrekking tot andere complicaties van hoge tumorbelasting van hoge tumordynamiek (b.v. Verspreide intravasculaire coagulatie) kan worden behandeld met leukaferese of kunnen tot 2 doses cytarabine (tot 500 mg/m^2 per dosis) worden ontvangen voorafgaand aan het begin van de studiebehandeling.
• Karnofsky score ≥ 70; Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Adequate hartfunctie gedefinieerd als afwezigheid van gedecompenseerde congestief hartfalen en/of ongecontroleerde aritmie en linker ventriculaire ejectiefractie ≥ 45%.
• Bilirubine ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal, tenzij wordt gedacht dat de hoogte te wijten is aan hepatische infiltratie door AML, het syndroom van Gilbert of hemolyse
• Adequate pulmonale functie gedefinieerd als afwezigheid van zuurstof (O2) -vereisten en ofwel diffusiecapaciteit van de long voor koolmonoxide (DLCO) gecorrigeerd ≥ 70%mmHg of DLCO corrigeerde 60-69%mmHg en gedeeltelijke druk van zuurstof (PO2) ≥ 70 mmhg.
• Creatinine klaring> 60 ml/min.
• Eerdere autologe HCT is toegestaan ​​als terugval is opgetreden> 6 maanden na HCT.
• Eerdere TBI-bevattende allogene HCT tot 3 Gy is toegestaan ​​als> 6 maanden na HCT.
• Een menselijk leukocytenantigeen (HLA) -gerichte broer of zus/niet-gerelateerde donor, niet-gerelateerde donor of haploidentische donor voor het verzamelen van gestimuleerde perifere bloedstamcellen moeten worden geïdentificeerd en gemakkelijk beschikbaar.
• Patiënten kunnen eerder hypomethylerende middelen of chemotherapie hebben ontvangen met een mitoxantrone, idarubicine- of cladribine/fludarabine-gebaseerd regime voor MDS of AML. Als de patiënt eerder Flag-IDA heeft ontvangen en gevoelig is geweest voor dit regime, zal de geschiktheid van geval per geval worden bepaald door de Study Principal Investigator (PI).
• Mogelijkheid om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument (of wettelijke vertegenwoordiger) te begrijpen en te ondertekenen.
• Donor van broers en zussen: gerelateerd aan de patiënt en genotypisch of fenotypisch identiek voor HLA-A, B, C, DRB1 en DQB1. Fenotypische identiteit moet worden bevestigd door typen met hoge resolutie.
• Matched niet-gerelateerde donor: gekoppeld voor HLA-A, B, C, DRB1 en DQB1 door typen met hoge resolutie; Of niet-overeenkomen voor een enkel allel zonder antigeen die niet overeenkomen met HLA-A, B of C zoals gedefinieerd door typen met een hoge resolutie, maar anders gematcht voor HLA-A, B, C, DRB1 en DQB1 door typen met hoge resolutie.
• Matched niet -gerelateerde donor: donoren zijn uitgesloten wanneer reeds bestaande immunoreactiviteit wordt geïdentificeerd die donor hematopoietische celafhankelijkheid in gevaar zou brengen. De aanbevolen procedure voor patiënten met 10 van 10 HLA -allelniveau (fenotypische) match is het verkrijgen van paneelreactief antilichaam (PRA) -schermen voor klasse I en Klasse II -antigenen voor alle patiënten vóór HCT. Als de PRA> 10% activiteit vertoont, moeten flowcytometrische of B- en T -cel -cytotoxische kruiswedstrijden worden verkregen. De donor moet worden uitgesloten als een van de cytotoxische cross -match -assays positief is. Voor die patiënten met een HLA Class I -allel -mismatch, moeten flowcytometrische of B- en T -celcytotoxische kruiswedstrijden worden verkregen, ongeacht de PRA -resultaten. Een positieve anti-donor cytotoxische crossmatch is een absolute donoruitsluiting.
• Matched niet-gerelateerde donor: Patiënt- en donorpaarden homozygoot aan een niet-overeenkomende allel in de transplantaatafstotingsvector worden beschouwd als een tweelele mismatch, d.w.z. de patiënt is een*0101 en de donor is een*0102, en dit type mismatch is niet toegestaan.
• Niet -overeenkomende niet -gerelateerde donor: HLA -matching moet gebaseerd zijn op resultaten van typen met hoge resolutie bij HLA -A, -b, -c, -Drb1 en -dq.
• Niet-gerelateerde niet-gerelateerde donor: mismatch voor één HLA Class I-antigeen met of zonder een extra mismatch voor één HLA-klasse I-allel maar gekoppeld aan HLA-DRB1 en HLA-DQ.
• Niet-gerelateerde niet-gerelateerde donor: niet-overeenkomen voor twee HLA Class I-allelen maar gekoppeld aan HLA-DRB1 en HLA-DQ.
• Niet -gerelateerde niet -gerelateerde donor: HLA Klasse I HLA -A, -B, -C Allel Matched Donors waarmee een of twee DRB1 en/of DQB1 -antigeen/allel -mismatch mogelijk is.
• Niet -overeenkomende niet -gerelateerde donor: als de patiënt homozygoot is op de mismatch HLA klasse I locus of II locus, moet de donor heterozygoot zijn op die locus en één allel moet overeenkomen met de patiënt (d.w.z. de patiënt is homozygoot a*01: 01 en donor is heterozygous a*01: 01, a*02: 01). Deze mismatch zal worden beschouwd als een one-antigeen mismatch alleen voor afwijzing.
• Haploidentische donor: donoren moeten haploidentische familieleden van de patiënten zijn. Donor -ontvanger compatibiliteit wordt getest door HLA -typen bij hoge resolutie voor de HLA -loci (-a, -b, -c, -drb1, -dqb1). Donor en ontvanger moeten minimaal 5/10 HLA -loci delen.
• Haploidentische donor: leeftijd ≥ 18 jaar.
• Haploidentische donor: gewicht ≥ 40 kg.
• Haploidentische donor: donor moet voldoen aan de selectiecriteria zoals gedefinieerd door de basis van de accreditatie van celtherapie (feit) en zal worden gescreend volgens de richtlijnen van de American Association of Blood Banks (AABB).

• Donor: In het geval van meer beschikbare donoren moeten selectiecriteria in deze volgorde omvatten:

  • Voor cytomegalovirus (CMV) seronegatieve ontvangers, een CMV -seronegatieve donor

  • Compatibiliteit met rode bloedcellen

    • Rode bloedcel (RBC) Cross Match compatibel
    • Kleine abo -onverenigbaarheid
    • Major Abo -onverenigbaarheid
• Donor: donoren zullen diagnostische evaluatie ondergaan (klinische, laboratoriumtest en beeldvorming) zoals aangegeven per institutionele richtlijnen.

Uitsluitingscriteria:

• Actief centraal zenuwstelsel (CNS) ziekte.
• Gelijktijdige ziekte geassocieerd met een waarschijnlijke overleving van <1 jaar.
• Actieve systemische schimmel, bacteriële, virale of andere infectie, tenzij ziekte wordt behandeld met antimicrobiële middelen en/of gecontroleerd of stabiel. Patiënten met koorts dachten dat ze waarschijnlijk secundair zijn aan myeloïde maligniteit komen in aanmerking.
• Bekende overgevoeligheid of contra -indicatie voor elk onderzoeksgeneesmiddel dat in deze studie wordt gebruikt.
• Zwangerschap of lactatie.
• Gelijktijdige behandeling met een ander goedgekeurd of onderzoek tegen Leukemie.
• Haplo-identieke donor: Aangezien detectie van anti-donor-specifieke antilichamen (anti-DSA) wordt geassocieerd met hogere transplantaatafstotingssnelheid, worden patiënten gescreend op anti-DSA-pre-transplantatie. Patiënt met DSA -gemiddelde fluorescerende intensiteit (MFI) <5000 na desensibilisatiebehandeling zal worden geacht in aanmerking te komen om deel te nemen aan het onderzoek.