Chemotherapie (Decitabin in Kombination mit Flag-IDA) und Gesamtkörperbestrahlung, gefolgt von Spenderstammzelltransplantationen zur Behandlung von Erwachsenen mit myeloischen Malignitäten mit hohem Rückfallrisiko

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre mit einem HCT-Co-Morbiditätsindex (CI) ≤ 5 für Patienten über 60 Jahre.
• AML (2022 Weltgesundheitsorganisation [WHO] Kriterien), das entweder primär refraktär ist (wie durch Versagen von 2 Zyklen von 7+3-ähnlicher Chemotherapie, 1 Zyklus von hochdosierter Cytarabin-Basis-Chemotherapie oder mindestens 2 Zyklen von Venetoclax in Kombination mit anderen Therapien) oder in unbehandelten oder unbehandelten Zyklen erster oder abzusagen in Verbindung. Patienten in morphologischer Remission (d.h. <5% Explosionen im Knochenmark), aber Hinweise auf eine minimale Resterkrankung (MRD) durch Multiparameter -Durchflusszytometrie, Cytogenetik/Fluoreszenz in situ -Hybridisierung (FISH) oder molekulare Mittel können zur Teilnahme in der Studie berechtigt sein. Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter Leukämie der mehrdeutigen Abstammung (akute undifferenzierte Leukämie, gemischter Phänotyp akuter Leukämie), die entweder primär refraktär sind oder bei unbehandelten oder erfolglos behandelten zuerst oder nachfolgenden Rückfällen sind, sind ebenfalls berechtigt.
• MDS and CMML: Subjects with previously treated MDS and CMML, defined as prior treatment with at least one hypomethylating agent (hypomethylating agent [HMA]; azacitidine and/or decitabine) whose disease progressed, relapsed, or was refractory to HMA treatment as follows: 1) patients who have failed at least 4 cycles of monotherapy with azacitidine or decitabine, 2) patients who received at Mindestens 2 HMA -Zyklen in Kombination mit einem anderen therapeutischen Mittel. Probanden mit MDS und CMML, die mindestens 1 Zyklus der Induktionschemotherapie nicht bestanden haben, sind ebenfalls berechtigt.
• Die Verwendung von Hydroxyharnstoff vor Beginn der Studienbehandlung ist zulässig. Patienten mit Symptomen/Anzeichen einer Hyperleukozytose, weißen Blutkörperchen (WBC)> 100.000/μl oder mit Bedenken hinsichtlich anderer Komplikationen einer hohen Tumorbelastung einer hohen Tumordynamik (z. Verbrennte intravaskuläre Koagulation) kann vor Beginn der Studienbehandlung mit Leukaphherese behandelt werden oder bis zu 2 Dosen Cytarabin (bis zu 500 mg/m^2 pro Dosis) erhalten.
• Karnofsky Score ≥ 70; Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Angemessene Herzfunktion definiert als Abwesenheit einer dekompensierten Herzinsuffizienz und/oder unkontrollierter Arrhythmie und linksventrikulärer Ejektionsfraktion ≥ 45%.
• Bilirubin ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn
• Eine angemessene Lungenfunktion definiert als Fehlen von Sauerstoff (O2) und entweder die Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) korrigierte ≥ 70%mmHg oder DLCO korrigierte 60-69%mmHg und Teildruck von Sauerstoff (PO2) ≥ 70 mmHg.
• Kreatinin -Clearance> 60 ml/min.
• Früher autologe HCT ist zulässig, wenn ein Rückfall von> 6 Monaten nach HCT aufgetreten ist.
• Frühere TBI-haltige allogene HCT bis zu 3 Gy sind bei> 6 Monaten nach HCT zulässig.
• Ein humanes Leukozyten-Antigen (HLA), das gepacktes Geschwister/nicht verwandtes Spender, unpassende nicht verwandte Spender oder haploidentische Spender zur Sammlung stimulierter peripherer Blutstammzellen identifiziert und leicht verfügbar ist.
• Patienten haben möglicherweise zuvor Hypomethylierungsmittel oder Chemotherapie mit einem Mitoxantron, Idarubicin- oder Cladribin/Fludarabin-Basis-Regime für MDS oder AML erhalten. Wenn der Patient zuvor Flag-IDA erhalten hat und für dieses Regime sensibel war, wird die Berechtigung von Fall zu Fall durch den Hauptuntersucher der Studie (PI) ermittelt.
• Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument (oder ein gesetzlicher Vertreter) zu verstehen und zu unterschreiben.
• Geschwisterspender: In Bezug auf den Patienten und genotypisch oder phänotypisch identisch für HLA-A, B, C, DRB1 und DQB1. Die phänotypische Identität muss durch hochauflösende Typisierung bestätigt werden.
• Übereinstimmender nicht verwandter Spender: Match für HLA-A, B, C, DRB1 und DQB1 durch hochauflösende Typisierung; Oder für ein einzelnes Allel ohne Antigen-Fehlanpassung bei HLA-A, B oder C gemäß der hohen Auflösung der Typisierung, ansonsten für HLA-A, B, C, DRB1 und DQB1 durch hochauflösende Typisierung definiert.
• Übereinstimmter nicht verwandter Spender: Spender werden ausgeschlossen, wenn eine bereits bestehende Immunreaktivität festgestellt wird, die die hämatopoetische Zelltransplantation des Spenders gefährden würde. Das empfohlene Verfahren für Patienten mit 10 von 10 von 10 HLA -Allelspiegel (phänotypisch) ist es, für alle Patienten vor HCT reaktives Panel -Antikörper (PRA) -Screenings (Antigene der Klasse I und II) zu erhalten. Wenn die PRA> 10% Aktivität zeigt, sollten fließende zytometrische oder b- und t -Zell -zytotoxische Kreuzübereinstimmungen erhalten werden. Der Spender sollte ausgeschlossen werden, wenn einer der zytotoxischen Kreuz -Match -Assays positiv ist. Für Patienten mit einem HLA -Allel -Mismatch -Anpassungs -HLA -Class -I -Mismatch sollten unabhängig von den PRA -Ergebnissen eine zytotoxische Fließzytometrie- oder B- und T -Zell -zytotoxische Kreuzung erzielt werden. Eine positive zytotoxische Anti-Donor-Crossmatch ist ein absoluter Ausschluss von Spendern.
• Übereinstimmter nicht verwandter Spender: Patient und Spenderpaare homozygot an einem nicht übereinstimmenden Allel im Transplantatabstoßungsvektor gelten als Zwei-All-Fehlanpassung, d. H. Der Patient ist ein*0101 und der Spender ist A*0102, und diese Art von Mismatch ist nicht zulässig.
• Nicht übereinstimmender nicht verwandter Spender: HLA -Matching muss auf Ergebnissen der hohen Auflösung bei HLA -A, -B, -c, -drb1 und -dq beruhen.
• Nichtanpassungsbezogener Spender: Nichtübereinstimmung für ein HLA-Klasse-I-Antigen mit oder ohne zusätzliche Nichtübereinstimmung für ein HLA-Klasse-I-Allel, aber für HLA-DRB1 und HLA-DQ angepasst.
• Nicht übereinstimmender nicht verwandter Spender: Nicht übereinstimmend für zwei Allele der HLA-Klasse I, ist jedoch für HLA-DRB1 und HLA-DQ angepasst.
• Nichtanpassungsbezogener Spender: HLA -Klasse I HLA -A, -B, -C -Allel -Matched Spender, die ein oder zwei DRB1- und/oder DQB1 -Antigen/Allel -Fehlanpassung zulassen.
• Nicht übereinstimmender nicht verwandter Spender: Wenn der Patient an der Nichtübereinstimmung der HLA -Klasse I -Locus oder des II -Ortes homozygot ist, muss der Spender an diesem Ort heterozygot sein und ein Allel muss mit dem Patienten übereinstimmen (d.h. Diese Nichtübereinstimmung wird nur als Ein-Antigen-Nichtübereinstimmung angesehen, nur für Ablehnungen.
• Haploidentische Spender: Spender müssen haploidentische Verwandte der Patienten sein. Die Kompatibilität des Spender -Rezipients wird durch HLA -Typisierung bei hoher Auflösung für den HLA -Loci (-a, -b, -c, -drb1, -dqb1) getestet. Spender und Empfänger sollten mindestens 5/10 HLA -Loci teilen.
• Haploidentischer Spender: Alter ≥ 18 Jahre.
• Haploidentischer Spender: Gewicht ≥ 40 kg.
• Haploidentischer Spender: Der Spender muss die Auswahlkriterien erfüllen, die durch die Grundlage der Akkreditierung der Zelltherapie (Fakt) definiert sind, und wird gemäß den Richtlinien der American Association of Blood Banks (AABB) untersucht.

• Spender: Bei weiteren verfügbaren Spendern sollten die Auswahlkriterien in dieser Reihenfolge enthalten sind:

  • Für seronegative Empfänger von Cytomegalovirus (CMV), ein seronegativer CMV -Spender

  • Kompatibilität für rote Blutkörperchen

    • Rote Blutkörperchen (RBC) Cross -Match kompatibel
    • Kleinere Abo -Inkompatibilität
    • Major ABO -Inkompatibilität
• Spender: Spender unterziehen sich diagnostische Bewertung (klinische, Labortest und Bildgebung), wie in den institutionellen Richtlinien angegeben.

Ausschlusskriterien:

• Aktive Zentralnervensystem (ZNS) -Erkrankung.
• Begleitende Krankheit im Zusammenhang mit einem wahrscheinlichen Überleben von <1 Jahr.
• Aktive systemische Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektionen, es sei denn, die Krankheit wird mit antimikrobiellen und/oder kontrollierten oder stabilen Behandlungen behandelt. Patienten mit Fieber, die für die myeloische Malignität wahrscheinlich sekundär sind, sind berechtigt.
• Bekannte Überempfindlichkeit oder Kontraindikation gegenüber einem in dieser Studie verwendeten Studienmedikament.
• Schwangerschaft oder Laktation.
• Gleichzeitige Behandlung mit einem anderen zugelassenen oder investierenden Anti-Leukämie-Mittel.
• Haploidentischer Spender: Da der Nachweis von antisonorspezifischen Antikörpern (Anti-DSA) mit einer höheren Abstoßungsrate der Transplantat verbunden ist, werden die Patienten auf Anti-DSA-Vorverpflanzung untersucht. Patient mit DSA -mittlerer Fluoreszenzintensität (MFI) <5000 nach der Desensibilisierungsbehandlung wird als berechtigt angesehen, an der Studie teilzunehmen.