Chemioterapia (decitabina in combinazione con la bandiera) e irradiazione totale del corpo seguito dal trapianto di cellule staminali del donatore per il trattamento degli adulti con neoplasie mieloidi ad alto rischio di recidiva

Criteri di inclusione:

• Età ≥ 18 anni con un indice HCT-Co-Morbidità (CI) ≤ 5 per i pazienti di età superiore ai 60 anni.
• AML (Criteri dell'Organizzazione mondiale della sanità del 2022 [OMS]) che è refrattario primario (come definito dal fallimento di 2 cicli di chemioterapia simili a 7+3, 1 ciclo di chemioterapia a base di citarabina ad alte dosi o almeno 2 cicli di venetoclax in combinazione con altre terapie) o non sono trattate in prima o sottostante. Pazienti in remissione morfologica (ad es. <5% di esplosioni nel midollo osseo) ma evidenza di una malattia residua minima (MRD) mediante citometria a flusso multiparametro, citogenetica/fluorescenza ibridazione in situ (FISH) o mezzi molecolari saranno ammissibili alla partecipazione dello studio. I pazienti con leucemia acuta recidivata o refrattaria del lignaggio ambiguo (leucemia acuta indifferenziata, la leucemia acuta fenotipo misto) che è refrattaria primaria o in prima ottime recidive non trattate o trattate senza successo sono ammissibili.
• MDS e CMML: soggetti con MDS e CMML precedentemente trattati, definiti come un trattamento precedente con almeno un agente ipometilante (agente ipometilante [HMA]; azacitidina e/o decitabina) il cui malattia ha progredito, recidiva o era refrattaria per il trattamento di HMA come segue come segue come i pazienti che hanno ricevuto almeno i pazienti che hanno ricevuto i pazienti di HMA come se segue come segue come segue come i pazienti che hanno ricevuto almeno i pazienti che hanno ricevuto i pazienti con HMA come segue come segue come i pazienti che hanno ricevuto almeno i pazienti con HMA. 2 cicli di HMA in combinazione con un altro agente terapeutico. Anche i soggetti con MDS e CMML che hanno fallito almeno 1 ciclo di chemioterapia di induzione saranno ammissibili.
• È consentito l'uso di idrossiurea prima dell'inizio del trattamento dello studio. Pazienti con sintomi/segni di iperleuchocitosi, globuli bianchi (WBC)> 100.000/μl o preoccupazione per altre complicanze dell'elevato carico tumorale di elevata dinamica del tumore (ad es. La coagulazione intravascolare diffusa) può essere trattata con leukaferesi o può ricevere fino a 2 dosi di citarabina (fino a 500 mg/m^2 per dose) prima dell'inizio del trattamento dello studio.
• Punteggio karnofsky ≥ 70; Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Adeguata funzione cardiaca definita come assenza di insufficienza cardiaca congestizia decompensa e/o aritmia non controllata e frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 45%.
• Bilirubina ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale della normale a meno che non si ritiene che l'elevazione sia dovuta a infiltrazione epatica da AML, sindrome di Gilbert o emolisi
• Adeguata funzione polmonare definita come assenza di requisiti di ossigeno (O2) e capacità di diffusione del polmone per il monossido di carbonio (DLCO) corretto ≥ 70%mmHg o DLCO corretto il 60-69%mmHg e la pressione parziale di ossigeno (PO2) ≥ 70mmHg.
• Clearance della creatinina> 60 ml/min.
• L'HCT autologo precedente è consentito se si è verificata la ricaduta> 6 mesi dopo HCT.
• Il precedente HCT allogenico contenente TBI fino a 3 Gy è consentito se> 6 mesi dopo HCT.
• Un donatore di fratelli e non correlato non correlato all'antigene di leucociti umani (HLA), donatore non correlato o donatore aploidale per la raccolta di cellule staminali periferiche stimolate periferiche devono essere identificate e prontamente disponibili.
• I pazienti potrebbero aver precedentemente ricevuto agenti ipometilanti o chemioterapia con un regime a base di mitoxantrone, idarubicina o cladribina/fludarabina per MDS o AML. Se il paziente ha ricevuto in precedenza FLAG-IDA ed è stato sensibile a questo regime, l'ammissibilità sarà determinata caso per caso dallo studio principale dello studio (PI).
• Capacità di comprendere e firmare un documento di consenso informato scritto (o rappresentante legale).
• Donatore di fratelli: correlato al paziente e genotipicamente o fenotipicamente identico per HLA-A, B, C, DRB1 e DQB1. L'identità fenotipica deve essere confermata dalla tipizzazione ad alta risoluzione.
• Donatore non correlato abbinato: abbinato per HLA-A, B, C, DRB1 e DQB1 mediante tipizzazione ad alta risoluzione; O non corrispondente per un singolo allele senza mancata corrispondenza dell'antigene a HLA-A, B o C come definito dalla digitazione ad alta risoluzione ma altrimenti abbinata per HLA-A, B, C, DRB1 e DQB1 mediante tipizzazione ad alta risoluzione.
• Donatore non correlato accoppiato: i donatori sono esclusi quando viene identificata l'immunoreattività preesistente che metterà a repentaglio l'attecchimento a cellule ematopoietiche del donatore. La procedura raccomandata per i pazienti con 10 su 10 livelli di allele HLA (fenotipico) consiste nell'ottenere schermi anticorpi reattivi del pannello (PRA) sugli antigeni di classe I e classe II per tutti i pazienti prima dell'HCT. Se il PRA mostra un'attività> 10%, è necessario ottenere corrispondenze a flusso citometriche o B e T -cellule citotossiche. Il donatore dovrebbe essere escluso se uno qualsiasi dei saggi citotossici di corrispondenza incrociata è positivo. Per quei pazienti con una mancata corrispondenza dell'allele di classe I HLA, dovrebbero essere ottenuti corrispondenze citometriche di flusso o citotossiche di cellule T e cellule T indipendentemente dai risultati PRA. Un incrocio citotossico antidonore positivo è un'esclusione del donatore assoluto.
• Donatore non correlato abbinato: le coppie di pazienti e donatori omozigoti in un allele non corrispondente nel vettore di rifiuto dell'innesto sono considerati una mancata corrispondenza a due allele, cioè il paziente è un*0101 e il donatore è un*0102 e questo tipo di mancata corrispondenza.
• Donatore non correlato non corrispondente: la corrispondenza HLA deve essere basata sui risultati della tipizzazione ad alta risoluzione su HLA -A, -B, -C, -DRB1 e -DQ.
• Donatore non correlato non corrispondente: mancata corrispondenza per un antigene di classe I HLA con o senza una mancata corrispondenza aggiuntiva per un allele di Classe HLA ma abbinata a HLA-DRB1 e HLA-DQ.
• Donatore non correlato non corrispondente: non corrispondente per due alleli di classe I HLA ma abbinati a HLA-DRB1 e HLA-DQ.
• Donatore non correlato non corrispondenti: Donenti abbinati di Allele HLA di Classe HLA I, -B, -C, per consentire una o due disallineamenti antigene/allele DB1 e/o DQB1.
• Donatore non correlato non corrispondente: se il paziente è omozigote nel locus di Classe I o II, il donatore deve essere eterozigote in quel locus e un allele deve abbinare il paziente (cioè il paziente è omozigote A*01: 01 e il donatore è eterozigote A*01: 01, A*01). Questa mancata corrispondenza sarà considerata una mancata corrispondenza di un antigene solo per il rifiuto.
• Donatore aploidentico: i donatori devono essere parenti aploidentici dei pazienti. La compatibilità del donatore verrà testata tramite la digitazione HLA ad alta risoluzione per i loci HLA (-a, -b, -c, -drb1, -dqb1). Il donatore e il destinatario dovrebbero condividere almeno 5/10 loci HLA.
• Donatore aploidentico: età ≥ 18 anni.
• Donatore aploidentico: peso ≥ 40 kg.
• Donatore aploidentico: il donatore deve soddisfare i criteri di selezione definiti dalla fondazione dell'accreditamento della terapia cellulare (FACT) e sarà sottoposto a screening secondo le linee guida American Association of Blood Banks (AABB).

• Donatore: in caso di più donatori disponibili, i criteri di selezione dovrebbero includere, in questo ordine:

  • Per i destinatari sieronegativi del citomegalovirus (CMV), un donatore sieronegativo CMV

  • Compatibilità dei globuli rossi

    • Compatibile Cross Match di globuli rossi (RBC)
    • Minor ABO Incompatibilità
    • Maggiore Abo incompatibilità
• Donatore: i donatori subiranno una valutazione diagnostica (clinica, test di laboratorio e imaging) come indicato per linee guida istituzionali.

Criteri di esclusione:

• Malattia del sistema nervoso centrale attivo (SNC).
• Malattia concomitante associata a una probabile sopravvivenza di <1 anno.
• Fungino sistemico attivo, batterico, virale o di altra infezione, a meno che la malattia non sia in trattamento con antimicrobici e/o controllati o stabile. I pazienti con febbre pensavano che siano probabili secondari alla malignità mieloide sono ammissibili.
• Ipersensibilità nota o controindicazione a qualsiasi farmaco di studio utilizzato in questo studio.
• Gravidanza o lattazione.
• Trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anti-leucemia approvato o studiato.
• Donatore aploidentico: poiché il rilevamento di anticorpi anti-donore-specifici (anti-DSA) è associato a un tasso di rifiuto dell'innesto più elevato, i pazienti saranno sottoposti a screening per pre-trapianto anti-DSA. Il paziente con intensità fluorescente media DSA (MFI) <5000 dopo il trattamento di desensibilizzazione, sarà considerato idoneo a partecipare allo studio.