Quimioterapia (decitabina em combinação com FLAG-IDA) e irradiação total do corpo, seguido de transplante de células-tronco doador para o tratamento de adultos com neoplasias mielóides em alto risco de recaída

Critérios de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos com um índice de HCT-co-morbidade (IC) ≤ 5 para pacientes com mais de 60 anos.
• Critérios de Organização Mundial da Saúde (OMS] da LBC (2022 da OMS), que é refratário primário (conforme definido por falha de 2 ciclos de quimioterapia do tipo 7+3, 1 ciclo de quimioterapia à base de citarabina em altas doses, ou pelo menos 2 ciclos de venetoclax em combinação com outras terapias) ou não são tratados ou não sofisticados, primeiro tratado primeiro. Pacientes em remissão morfológica (ou seja, <5% de explosões na medula óssea), mas evidências de doença residual mínima (MRD) por citometria de fluxo multiparâmetro, citogenética/fluorescência in situ (peixe) ou meios moleculares serão elegíveis para participação no teste. Pacientes com leucemia aguda recidivada ou refratária de linhagem ambígua (leucemia aguda indiferenciada, leucemia aguda do fenótipo misto) que é refratário primário ou não é tratado ou não tratado ou sem sucesso primeiro ou subsequente recaída.
• MDS e CMML: indivíduos com MDS e CMML tratados anteriormente, definidos como tratamento prévio com pelo menos um agente hipometilador (agente hipometilante [HMA]; azacitidina e/ou decitabina) cuja doença progrediu, recidivada ou foi refratária ao tratamento da HMA como a seguir: 1) pacientes que falharam pelo menos 4 ciclos de ciclos de monofres Ciclos de HMA em combinação com outro agente terapêutico. Os indivíduos com MDS e CMML que falharam pelo menos 1 ciclo de quimioterapia de indução também serão elegíveis.
• O uso de hidroxiureia antes do início do tratamento do estudo é permitido. Pacientes com sintomas/sinais de hiperleucocitose, glóbulos brancos (WBC)> 100.000/μl ou com preocupação com outras complicações da alta carga de tumor da dinâmica alta de tumores (por exemplo Coagulação intravascular disseminada) pode ser tratada com leucafesese ou pode receber até 2 doses de citarabina (até 500 mg/m^2 por dose) antes do início do tratamento do estudo.
• Pontuação de Karnofsky ≥ 70; Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) 0-1.
• Função cardíaca adequada definida como ausência de insuficiência cardíaca congestiva descompensada e/ou arritmia não controlada e fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 45%.
• Bilirrubina ≤ 2,5 x Limite superior institucional do normal, a menos que se pense que a elevação seja devida à infiltração hepática por LBA, síndrome de Gilbert ou hemólise
• Função pulmonar adequada definida como ausência de requisitos de oxigênio (O2) e a capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (DLCO) corrigiu ≥ 70%mmHg ou DLCO corrigiu 60-69%mmHg e pressão parcial de oxigênio (PO2) ≥ 70mmHg.
• Captura de creatinina> 60 ml/min.
• O HCT autólogo anterior é permitido se ocorrer recaída> 6 meses após o HCT.
• O HCT alogênico contendo TBI anterior até 3 Gy é permitido se> 6 meses após o HCT.
• Um antígeno de leucócitos humano (HLA), doador não relacionado/não relacionado, doador não relacionado ou doador não relacionado ou doador haploidical para a coleta de células-tronco sanguíneas periféricas estimuladas deve ser identificado e prontamente disponíveis.
• Os pacientes podem ter recebido anteriormente agentes hipometilantes ou quimioterapia com um regime à base de mitoxantrona, idarubicina ou cladribina/fludarabina para MDS ou LMA. Se o paciente já recebeu Flag-IDA antes e tiver sido sensível a esse regime, a elegibilidade será determinada caso a caso pelo investigador principal do estudo (PI).
• Capacidade de entender e assinar um documento de consentimento informado por escrito (ou representante legal).
• Doador de irmãos: relacionado ao paciente e genotipicamente ou fenotipicamente idêntico para HLA-A, B, C, DRB1 e DQB1. A identidade fenotípica deve ser confirmada por digitação de alta resolução.
• Doador não relacionado correspondente: correspondente a HLA-A, B, C, DRB1 e DQB1 por digitação de alta resolução; Ou incompatível para um único alelo sem incompatibilidade de antígeno no HLA-A, B ou C, conforme definido por digitação de alta resolução, mas correspondeu a HLA-A, B, C, DRB1 e DQB1 por digitação de alta resolução.
• Doador não relacionado: Os doadores são excluídos quando é identificada imunorreatividade preexistente que prejudicaria o enxerto de células hematopoiéticas doadoras. O procedimento recomendado para pacientes com 10 dos 10 níveis de alelo HLA (fenotípico) corresponde a obter telas de anticorpo reativo (PRA) do painel para antígenos de classe I e Classe II para todos os pacientes antes do HCT. Se o PRA mostrar> 10% de atividade, as correspondências cruzadas citométricas de fluxo ou B e T devem ser obtidas. O doador deve ser excluído se algum dos ensaios de correspondência cruzada citotóxica forem positivos. Para aqueles pacientes com uma incompatibilidade de alelo de classe I de HLA, as correspondências cruzadas citométricas de fluxo ou B e B e T devem ser obtidas independentemente dos resultados da PRA. Um cruzamento citotóxico anti-doador positivo é uma exclusão absoluta de doadores.
• Doador não relacionado: Paciente e doador pares homozigotos em um alelo incompatível no vetor de rejeição do enxerto são considerados uma incompatibilidade de dois alelos, ou seja, o paciente é A*0101 e o doador é A*0102, e esse tipo de incompatibilidade não é permitido.
• Doador não relacionado não relacionado: a correspondência de HLA deve ser baseada nos resultados da digitação de alta resolução em HLA -A, -B, -C, -DRB1 e -DQ.
• Doador não relacionado não relacionado: incompatibilidade para um antígeno HLA Classe I com ou sem uma incompatibilidade adicional para um alelo I HLA, mas combinou com HLA-DRB1 e HLA-DQ.
• Doador não relacionado não relacionado: incompatível para dois alelos de classe I do HLA, mas correspondiu ao HLA-DRB1 e HLA-DQ.
• Doador não relacionado não relacionado: HLA Classe I HLA -A, -B, -C ALELE MAIS MAIS MAIS, permitindo qualquer uma ou duas incompatibilidades de antígeno/alelo DQB1 DRB1 e/ou DQB1.
• Doador não relacionado não relacionado: se o paciente é homozigoto no locus incompatível HLA Classe I ou II, o doador deve ser heterozigoto nesse locus e um alelo deve corresponder ao paciente (ou seja, o paciente é homozigoso, a*01: 01 e o doador é heterzigoto a*01: 01: 01: 01: 01: 01: 01: 01: 01: 01: 01: 01: 01: Essa incompatibilidade será considerada uma incompatibilidade de um antígeno apenas para rejeição.
• Doador haploidentical: Os doadores devem ser parentes haploidinais dos pacientes. A compatibilidade do doador -recipiente será testada através da digitação de HLA em alta resolução para os loci HLA (-a, -b, -c, -drb1, -dqb1). Doador e destinatário devem compartilhar pelo menos 5/10 HLA Loci.
• Doador haploidical: idade ≥ 18 anos.
• Doador haploidentical: peso ≥ 40 kg.
• Doador haploidical: o doador deve atender aos critérios de seleção, conforme definido pela Fundação do Credenciamento da Terapia Celular (FACT) e será rastreado de acordo com as diretrizes da Associação Americana de Bancos de Sangue (AABB).

• Doador: No caso de mais doadores disponíveis, os critérios de seleção devem incluir, nesta ordem:

  • Para receptores soronegativos de citomegalovírus (CMV), um doador soronegativo do CMV

  • Compatibilidade com glóbulos vermelhos

    • Compatível com correspondência cruzada de glóbulos vermelhos (RBC)
    • Menor de incompatibilidade
    • Major ABO incompatibilidade
• Doador: Os doadores serão submetidos a avaliação de diagnóstico (clínico, teste de laboratório e imagem), conforme indicado por diretrizes institucionais.

Critérios de exclusão:

• Doença ativa do sistema nervoso central (SNC).
• Doença concomitante associada a uma provável sobrevivência de <1 ano.
• Infecção fúngica, bacteriana, viral ou outra ativa, a menos que a doença esteja em tratamento com antimicrobianos e/ou controlados ou estáveis. Pacientes com febre considerados provavelmente secundários à malignidade mielóide são elegíveis.
• Hipersensibilidade ou contra -indicação conhecidas para qualquer medicamento de estudo usado neste estudo.
• Gravidez ou lactação.
• Tratamento simultâneo com qualquer outro agente anti-leucemia aprovado ou investigacional.
• Doador haploidical: Como a detecção de anticorpos anti-doador específica (anti-DSA) está associada a uma maior taxa de rejeição do enxerto, os pacientes serão rastreados quanto ao pré-transplante anti-DSA. Paciente com intensidade fluorescente média de DSA (IMF) <5000 após tratamento dessensibilizada será considerada elegível para participar do estudo.