Evaluering af effekten af sæsonbestemthed på biologisk alder hos voksne (SeasonAGE)

Kvalitetsmålinger: undersøgeren vil sikre beskyttelse af deltagerens personlige data og at alle rapporter, publikationer, deltagerprøver og andre offentliggørelser, undtagen hvor krævet af lovgivning. Behandlingen af personlige og medicinske data vil følge schweizisk regulering vedrørende databeskyttelse og i overensstemmelse med ORH (Forordning om human forskning), art. 5. Deltagere identificeres kun ved et deltageridentifikationsnummer og et stedidentifikationsnummer for at opretholde deltagernes fortrolighed. På CRF'er og andre projektspecifikke dokumenter identificeres deltagere kun ved deres unikke deltagernummer. Alle deltagerundersøgelsesoptegnelser vil blive opbevaret sikkert i et adgangskontrolleret område. Identifikationskodelister, der forbinder deltagernavne med deltageridentifikationsnumre, vil blive opbevaret adskilt fra deltageroptegnelser. Dataene vil blive kodet. Deltageridentifikationslisten vil kun være tilgængelig for stedets team, og identificerbar information vil kun blive opbevaret i undersøgerfilen. Undersøgerfilen er et sikkert og certificeret elektronisk system (Veeva Vault) dedikeret til at beskytte undersøgelsesinformation mod uautoriseret eller utilsigtet offentliggørelse, ændring, sletning, kopiering og tyveri.

De kodede data indtastes i Electronic Data Capture (EDC), Medidata RAVE sikrer sporbarhed (revisionsspor). Dataene registreret i EDC er kun tilgængelige for datamanageren, stedspersonale og undersøgelsesmedlemmer.

Efter analyser af biologiske prøver indtastes resultaterne i et andet system kaldet LabKey på en adgangskodebeskyttet måde og kun tilgængeligt for laboratorieteknikerne ansvarlige for analyser. De endelige laboratoriedata vil derefter blive sendt fra LabKey til den tildelte datamanager via en sikret SharePoint med revisionsspor. RAVE og LabKey, samt de eksterne resultater, integreres i LSAF, en software dedikeret til den statistiske analyse, som er adgangskodebeskyttet og kun tilgængelig for statistikeren og datamanageren. Serverne for hver software og deres backupservere er hostet, dvs. USA (Medidata RAVE), Tyskland (LSAF) og Schweiz (LabKey). Biologisk materiale i dette projekt identificeres ikke ved deltagernavn, men ved et unikt deltagernummer. Biologisk materiale opbevares korrekt i et begrænset område kun tilgængeligt for autoriseret personale.

Ved datatransfer vil Société des Produits Nestlé S.A. opretholde høje standarder for fortrolighed og beskyttelse af deltagernes personlige data. Klinisk information vil ikke blive frigivet uden deltagerens skriftlige tilladelse, undtagen for overvågning af tilsynsmyndigheder eller undersøgelsessponsoren. Hovedundersøgeren eller designee vil implementere og opretholde passende tekniske og organisatoriske foranstaltninger for at sikre tilgængeligheden for deltagere af deres personlige data og deres resultater af biologisk analyse indsamlet under undersøgelsen. På anmodning vil hovedundersøgeren eller designee sikre at levere uddrag af personlige data til deltagere. Hovedundersøgeren eller designee vil implementere passende procedurer for straks at informere sponsoren om enhver deltagers anmodning om at rette eller slette deres personlige data eller biologiske prøver under undersøgelsen. Undersøgelsesstedets filer, inklusive kodelisten, vil blive opbevaret og arkiveret separat i et sikkert lager i overensstemmelse med Nestlés politikker vedrørende databeskyttelse af forskningsteamet i 25 år, selvom kandidaten ikke er inkluderet i forskningsprojektet. Trial Master-filen vil blive opbevaret separat i 25 år i henhold til Nestlés politik.

Ud over den aktuelle undersøgelse vil deltagerne blive foreslået at overveje at give samtykke til "yderligere genbrug" af deres biologiske prøver og data i den bredere ramme af Nestlé Center of Biological Resources (NCBR); hvis de samtykker til dette, vil prøver og sundhedsrelaterede data blive håndteret som beskrevet i biobankreguleringerne (CERVD udtalelse - Req. 2020-00307).

Hvis de ikke samtykker, vil dataene kun blive brugt i rammen af denne forskning. Ingen data vil blive brugt yderligere uden Etisk Komités godkendelse og deltagernes samtykke.

Stikprøvestørrelsesberegning:

Stikprøvestørrelsen for denne undersøgelse er baseret på tre informationskilder. Koncevičius (2024) viste, at biologisk aldersur acceleration er underlagt døgnrytmerelateret variation (over en dag) på 1 års amplitude. Reed (2022) viste, at inden for emne korrelation af epigenetisk ur er høj (op til en korrelation på 0,93) på tværs af gentagelser med op til 15 års mellemrum. Jokai (2023) viste, at PhenoAge ur acceleration variabilitet hos midaldrende trænede sunde individer fra begge køn var omkring 5,4 år (gennemsnit observeret mellem mand og kvinde).

For at påvise en 1 års variation mellem vinter og sommer i biologisk alder under antagelse af en variabilitet (standardafvigelse) på 5,4 år og en inden for deltagere korrelation på 0,93, ved brug af en parret t-test tilgang, 80% styrke og alpha sat til 0,0166 (0,05/3) for at tage højde for multipliciteten induceret af gentagelsen på tværs af 3 ure (PhenoAge, GrimAge og DuneDinPace -- Bonferroni korrektion), skal man ende med 46 emner i det fulde analysæt (FAS). Under hensyntagen til en 20% frafaldsrate (emner indskrevet men uden biologisk alder beregnet på noget tidspunkt), skal man rekruttere 46/0,8=58 emner (rundet op til 60 emner).

SAS 9.4 (LSAF v5.2.1) PROC POWER blev brugt til beregningerne.

Statistisk analyseplan:

Hovedanalysen af primære endepunkt vil blive evalueret på Full Analysis Set populationen. En sensitivitetsanalyse vil blive udført ved at replikere hovedanalysen på Per Protocol sættet.

For PhenoAge og GrimAge vil biologisk aldersur acceleration blive beregnet på individniveau ved brug af en lineær blandet model med biologisk alder (år) som respons og kronologisk alder (år) som confounder. Emneidentifikatoren vil blive inkluderet som en tilfældig effekt for at tage højde for korrelationen mellem på hinanden følgende målinger af biologisk alder inden for emnet. Kenward-Roger metoden vil blive brugt til frihedsgradsberegningen. For et givet individ, ved en given kronologisk alder, vil den biologiske aldersur acceleration være den faste regressions residual.

DuneDinPace måler allerede en aldersacceleration, derfor er den ovennævnte transformation ikke anvendelig.

Den biologiske aldersur acceleration antages at følge en normalfordeling. Forskellen i biologisk aldersur acceleration mellem årstider vil blive evalueret med en lineær blandet model for at tage højde for dataenes longitudinale natur og intra-emne korrelation. Biologisk aldersur acceleration vil blive brugt som udfaldsvariabel, og årstid associeret med prøvetagning, BMI, køn, fysisk aktivitet, rygestatus og etnicitet brugt som faste confoundere. Emnets identifikator vil blive brugt som tilfældig effekt for at tage højde for intra-emne korrelationen af udfaldet. Kenward-Roger metode vil blive brugt til beregningen af frihedsgrader.

I fravær af randomisering kan modelestimaterne af sæsoneffekt være biased af tilstedeværelsen af confoundere højt korreleret til sæson, såsom fysisk aktivitet. For at afbøde potentiel bias vil en variabelselektionsmetode (elastic net) blive anvendt på den lineære blandede model. Tilfældig 5-fold krydsvalidering vil blive brugt til at vælge den reducerede model og den passende værdi for ridge regressionsparameteren.

Hvis sæson faste effekt bevares, vil de mindste kvadraters middelværdier af biologisk aldersur acceleration ved hver sæson blive afledt fra den ovennævnte reducerede model, og parvise forskelle af mindste kvadraters middelværdi (vinter - sommer) vil blive beregnet.

P-værdier associeret med den parvise forskel mindre end 0,05/3 (Bonferroni korrektion) vil blive fortolket som indikative for en forskel i biologisk aldersur acceleration mellem vinter og sommer for uret brugt.

Hvis sæson faste effekt ikke bevares i den reducerede model, vil dette blive fortolket som en fravær af sæsonassocieret forskel i biologisk aldersur acceleration for uret brugt.

Ved hvert trin vil den blandede lineære model blive tilpasset ved brug af den restriktive maksimum likelihood algoritme, hvilket tillader brug af delvis information (emner med ufuldstændig trajektorie, f.eks. 1 sæson tilgængelig ud af de to nødvendige). Denne metode er unbiased hvis de manglende data er missing at random.

I tilstedeværelsen af fjerntliggende outliers vil en sensitivitetsanalyse blive udført ved at udelukke observation(erne). Konsistens i konklusionerne mellem denne sensitivitetsanalyse og hovedanalysen af primære endepunkt vil være indikativ for fraværet af indvirkning af outliers på konklusionerne.