Évaluation de l'effet de la saisonnalité sur l'âge biologique chez l'adulte (SeasonAGE)

Mesures de qualité : l'investigateur assurera la protection des données personnelles des participants et que tous les rapports, publications, échantillons des participants et toute autre divulgation, sauf lorsque requis par la loi. Le traitement des données personnelles et médicales suivra la réglementation suisse en matière de protection des données, et conformément à la réglementation ORH (Ordonnance sur la recherche humaine), Art. 5. Les participants ne sont identifiés que par un numéro d'identification de participant et un numéro d'identification du site pour maintenir la confidentialité des participants. Sur les CRF et autres documents spécifiques au projet, les participants ne sont identifiés que par leur numéro de participant unique. Tous les dossiers d'étude des participants seront conservés en toute sécurité dans une zone à accès contrôlé. Les listes de codes d'identification reliant les noms des participants aux numéros d'identification des participants seront stockées séparément des dossiers des participants. Les données seront codées. La liste d'identification des participants ne sera accessible que par l'équipe du site et les informations identifiables ne seront conservées que dans le dossier de l'investigateur. Le dossier de l'investigateur est un système électronique sécurisé et certifié (Veeva Vault) dédié à la protection des informations de cette étude contre toute divulgation non autorisée ou accidentelle, contre l'altération, la suppression, la copie et le vol.

Les données codées sont saisies dans la Capture Électronique de Données (EDC), Medidata RAVE assure la traçabilité (piste d'audit). Les données enregistrées dans l'EDC ne sont accessibles qu'au Gestionnaire de Données, au personnel du site et aux membres de l'étude.

Après les analyses des échantillons biologiques, les résultats sont saisis dans un autre système nommé LabKey de manière protégée par mot de passe et accessibles uniquement par les techniciens de laboratoire responsables des analyses. Les données de laboratoire finales seront ensuite envoyées de LabKey au gestionnaire de données assigné via un SharePoint sécurisé contenant une piste d'audit. RAVE et LabKey, ainsi que les résultats externes sont intégrés dans LSAF, un logiciel dédié à l'analyse statistique, qui est contrôlé par mot de passe et accessible uniquement au statisticien et au Gestionnaire de Données. Les serveurs de chaque logiciel et leurs serveurs de sauvegarde sont hébergés c'est-à-dire aux États-Unis (Medidata RAVE), en Allemagne (LSAF) et en Suisse (LabKey). Le matériel biologique dans ce projet n'est pas identifié par le nom du participant mais par un numéro de participant unique. Le matériel biologique est stocké de manière appropriée dans une zone restreinte accessible uniquement au personnel autorisé.

En cas de transfert de données, Société des Produits Nestlé S.A. maintiendra des normes élevées de confidentialité et de protection des données personnelles des participants. Les informations cliniques ne seront pas divulguées sans l'autorisation écrite du participant, sauf pour le contrôle par les Autorités Réglementaires ou le promoteur de l'étude. L'Investigateur Principal ou son délégué mettra en œuvre et maintiendra des mesures techniques et organisationnelles appropriées pour assurer l'accessibilité aux participants de leurs données personnelles et de leurs résultats d'analyse biologique collectés pendant l'étude. Sur demande, l'Investigateur Principal ou son délégué s'assurera de fournir des extraits de données personnelles aux participants. L'Investigateur Principal ou son délégué mettra en œuvre des procédures appropriées pour informer immédiatement le promoteur de toute demande d'un participant de rectifier ou de supprimer ses données personnelles ou échantillons biologiques pendant l'étude. Les fichiers du site d'investigation, y compris la liste des codes, seront conservés et archivés séparément dans un référentiel sécurisé conforme aux politiques de Nestlé en matière de protection des données par l'équipe de recherche pendant 25 ans, même si le candidat n'est pas inclus dans le projet de recherche. Le Dossier Maître de l'Essai sera conservé séparément pendant 25 ans conformément à la politique de Nestlé.

En plus de l'étude actuelle, il sera proposé aux participants de consentir à une "réutilisation ultérieure" de leurs échantillons biologiques et données dans le cadre plus large du Centre de Ressources Biologiques de Nestlé (NCBR) ; s'ils y consentent, les échantillons et les données liées à la santé seront traités comme décrit dans les règlements de la biobanque (avis CERVD - Req. 2020-00307).

S'ils ne consentent pas, les données seront utilisées uniquement dans le cadre de cette recherche. Aucune donnée ne sera utilisée ultérieurement sans l'approbation du Comité d'Éthique et le consentement des participants.

Calcul de la taille de l'échantillon :

La taille de l'échantillon pour cette étude est basée sur trois sources d'informations. Koncevičius (2024) a montré que l'accélération de l'horloge de l'âge biologique est sujette à une variation liée au rythme circadien (sur une journée) d'une amplitude de 1 an. Reed (2022) a montré que la corrélation intra-sujet de l'horloge épigénétique est élevée (jusqu'à une corrélation de 0,93) sur des répétitions espacées jusqu'à 15 ans. Jokai (2023) a montré que la variabilité de l'accélération de l'horloge PhenoAge chez des individus sains d'âge moyen des deux sexes était d'environ 5,4 ans (moyenne observée entre Hommes et Femmes).

Afin de démontrer une variation de 1 an entre l'Hiver et l'Été dans l'âge biologique en supposant une variabilité (écart type) de 5,4 ans et une corrélation intra-participants de 0,93, en utilisant une approche de test t apparié, une puissance de 80 % et alpha fixé à 0,0166 (0,05/3) pour tenir compte de la multiplicité induite par la répétition sur 3 horloges (PhenoAge, GrimAge et DuneDinPace -- correction de Bonferroni), il faut aboutir à 46 sujets dans l'ensemble d'analyse complet (FAS). En tenant compte d'un taux d'abandon de 20 % (sujets inclus mais sans âge biologique calculé à un moment donné), il faut recruter 46/0,8=58 sujets (arrondi à 60 sujets).

SAS 9.4 (LSAF v5.2.1) PROC POWER a été utilisé pour les calculs.

Plan d'analyses statistiques :

L'analyse principale du critère d'évaluation principal sera évaluée sur la population de l'Ensemble d'Analyse Complet. Une analyse de sensibilité sera menée en répliquant l'analyse principale sur l'ensemble Per Protocole.

Pour PhenoAge et GrimAge, l'accélération de l'âge biologique sera calculée au niveau individuel en utilisant un modèle mixte linéaire avec l'âge biologique (années) comme réponse et l'âge chronologique (années) comme facteur de confusion. L'identifiant du sujet sera inclus comme effet aléatoire pour tenir compte de la corrélation entre les mesures consécutives de l'âge biologique au sein du sujet. La méthode de Kenward-Roger sera utilisée pour le calcul des degrés de liberté. Pour un individu donné, à un âge chronologique donné, l'accélération de l'âge biologique sera le résidu de régression fixe.

DuneDinPace mesure déjà une accélération de l'âge, donc la transformation mentionnée ci-dessus n'est pas applicable.

L'accélération de l'âge biologique est supposée suivre une distribution normale. La différence d'accélération de l'âge biologique entre les saisons sera évaluée avec un modèle mixte linéaire afin de tenir compte de la nature longitudinale des données et de la corrélation intra-sujet. L'accélération de l'âge biologique sera utilisée comme variable de résultat, et la saison associée à l'échantillonnage, l'IMC, le sexe, l'activité physique, le statut tabagique et l'ethnicité utilisés comme facteurs de confusion fixes. L'identifiant du sujet sera utilisé comme effet aléatoire pour tenir compte de la corrélation intra-sujet du résultat. La méthode de Kenward-Roger sera utilisée pour le calcul des degrés de liberté.

En l'absence de randomisation, les estimations d'effet saisonnier du modèle pourraient être biaisées par la présence de facteurs de confusion fortement corrélés à la saison, tels que l'activité physique. Pour atténuer le biais potentiel, une méthode de sélection de variables (elastic net) sera appliquée au modèle mixte linéaire. Une validation croisée aléatoire à 5 plis sera utilisée pour sélectionner le modèle réduit et la valeur appropriée du paramètre de régression ridge.

Si l'effet fixe saison est retenu, les moindres carrés moyens de l'accélération de l'âge biologique à chaque saison seront dérivés du modèle réduit ci-dessus, et les différences par paires des moindres carrés moyens (hiver - été) seront calculées.

Les valeurs p associées à la différence par paire inférieures à 0,05/3 (correction de Bonferroni) seront interprétées comme indicatives d'une différence d'accélération de l'âge biologique entre l'hiver et l'été pour l'horloge utilisée.

Si l'effet fixe saison n'est pas retenu dans le modèle réduit, cela sera interprété comme une absence de différence associée à la saison dans l'accélération de l'âge biologique pour l'horloge utilisée.

À chaque étape, le modèle linéaire mixte sera ajusté en utilisant l'algorithme du maximum de vraisemblance restreint, permettant l'utilisation d'informations partielles (sujets avec une trajectoire incomplète, par ex. 1 saison disponible sur les deux nécessaires). Cette méthode est non biaisée si les données manquantes sont manquantes au hasard.

En présence de valeurs aberrantes extrêmes, une analyse de sensibilité sera menée en excluant l'(les) observation(s). La cohérence dans les conclusions entre cette analyse de sensibilité et l'analyse principale du critère d'évaluation principal sera indicative de l'absence d'impact des valeurs aberrantes sur les conclusions.