Fase II-klinisk undersøgelse af HRS-9057-injektion hos patienter med væskeophobning forårsaget af hjertesvigt

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke, uanset køn;
2. Indlagt for akut hjertesvigt inden for 24 timer før randomisering;
3. Tilstedeværelse af hjertesvigtssymptomer før randomisering (anstrengelsesåndenød, nattelige paroxystiske åndenødsanfald, ortopnø osv.) og mindst ét tegn på væskeophobning, herunder: lungekrepitationer ved auskultation, trykødem i de nedre ekstremiteter, lungekongestion bekræftet ved thoraxbillede;
4. NT-proBNP >450 pg/mL inden for 12 timer før randomisering, >600 pg/mL for patienter med atrieflimren;
5. Vurderet at have dårlig respons på sløjfedemidler før randomisering: tilstedeværelse af symptomer og tegn på væskeophobning efter administration af en kumulativ dosis af orale eller intravenøse sløjfedemidler svarende til oral furosemid ≥40 mg (eller tilsvarende doser af andre sløjfedemidler#) inden for de seneste 12 timer.

Eksklusionskriterier:

1. Myokardieinfarkt, apopleksi eller transient cerebral iskæmisk anfald, vedvarende ventrikulær takykardi eller ventrikulær fibrillering inden for 1 måned før screening; eller alvorlig infektion, større trauma eller gennemgående større eller mellemstor operation inden for 1 måned før screening;
2. Koronar revaskularisering (perkutan koronar intervention (PCI) eller koronar bypass-kirurgi (CABG)), atrieflimren/-fladder ablation, pacemakerimplantation, klapreparation/-udskiftning, karotis- eller perifer arteriel revaskularisering, mekanisk hjælpeapparatbehandling til hjertet, hjertetransplantation inden for 1 måned før screening eller planlagt under forsøget; eller nuværende alvorlig koronarsygdom eller cerebrovaskulær sygdom uden revaskularisering;
3. Væskeophobningssymptomer og -tegn, som undersøgeren vurderer skyldes ikke-hjertesygdomme; eller samtidige tilstande, der forårsager åndenød eller væskeophobning, såsom akut forværring af kronisk obstruktiv lungesygdom, lungehjerte, alvorlig anæmi, dekompenseret leverskrumpe, nefrotisk syndrom osv.;
4. Akut hjertesvigt, der kræver primær korrektion af den underliggende årsag som vurderet af undersøgeren, på grund af følgende tilstande: koronar aterosklerotisk hjertesygdom, der kræver revaskularisering, aktiv myokarditis, konstriktiv perikarditis, hjerdetamponade, kompleks medfødt hjertesygdom, ubehandlet alvorlig primær klapsygdom osv.;
5. Tidligere diagnosticeret hypertrofisk kardiomyopati (obstruktiv eller ikke-obstruktiv), amyloidkardiomyopati;
6. Brug af mekanisk hjælpeapparat til hjertet på screeningtidspunktet;
7. Hypovolæmi eller perifer perfusionsinsufficiens på screeningtidspunktet, der kræver vasoaktive lægemidler, positive inotrope lægemidler eller volumenudvidelsesterapi som vurderet af undersøgeren;
8. Anuri på screeningtidspunktet; eller vandladningsbesvær forårsaget af urinvejsobstruktion, sten eller tumores;
9. Ikke i stand til at opfatte tørst på screeningtidspunktet, eller enhver årsag, der forårsager vanskeligheder ved væskeindtag;
10. Ikke i stand til at gennemføre vægtmåling eller urinindsamling;
11. Bevidsthedspåvirkning på screeningtidspunktet, eller hepatisk encefalopati på screeningtidspunktet eller tidligere hepatisk encefalopati;
12. Dårligt kontrolleret diabetes på screeningtidspunktet, med fastende blodsukker ≥11,1 mmol/L;
13. Malignitet i ethvert organsystem inden for de seneste 5 år, der kræver igangværende behandling såsom kemoterapi, stråleterapi, endokrin terapi, målrettet terapi osv.;
14. Historie med stofmisbrug eller stofbrug inden for 1 år før screening.
15. Body mass index (BMI) mindre end 18,5 eller større end 35 kg/m2;
16. Symptomatisk hypotension og/eller systolisk blodtryk <90 mmHg;
17. Estimerede glomerulære filtrationsrate (eGFR) <15 mL/min/1,73 m2 (beregnet ved hjælp af Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI2009] formlen baseret på serumkreatinin), eller gennemgående/planlagt for hemodialyse eller ultrafiltrationsbehandling;
18. Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) ≥3× den øvre normale grænse (ULN), medmindre vurderet af undersøgeren som skyldes hjertesvigt;
19. Serumnatrium > ULN eller <130 mmol/L;
20. Serumkalium > ULN eller serumkalium stadig < nedre normale grænse (LLN) efter behandling;
21. Samtidig aktiv hepatitis B (hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] positiv og perifert blod hepatitis B virus DNA positiv) eller enhver af humant immundefektvirus-antistoffer (HIV-Ab), Treponema pallidum-antistoffer (Anti-TP), hepatitis C virus-antistoffer (HCV-Ab) positive.
22. Kendt eller mistænkt allergi over for tolvaptan-tabletter, OPC-61815-injektion eller HRS-9057-injektionskomponenter;
23. Deltagelse i ethvert lægemiddel- eller medicinsk udstyr klinisk forsøg inden for 3 måneder før screening, defineret som: underskrivelse af informeret samtykke og brug af undersøgelsesproduktet (eksklusive placebo) eller undersøgelsesmæssigt medicinsk udstyr; eller stadig inden for 5 halveringstider for undersøgelseslægemidlet (afhængig af hvad der er længst);
24. Brug af tolvaptan-tabletter, OPC-61815-injektion eller thiaziddemidler (inklusive kombinationsformuleringer) inden for 5 halveringstider før dosering;

25. Brug af lægemidler, der kan påvirke tolvaptan-metabolismen inden for 2 uger eller 5 halveringstider før dosering (afhængig af hvad der er længst), inkluderende

    ① stærke eller moderate CYP3A-hæmmere: ketoconazol eller andre stærke CYP3A-hæmmere (såsom clarithromycin, itraconazol, telithromycin, saquinavir, nelfinavir, ritonavir, nefazodon), moderate CYP3A-hæmmere (såsom erythromycin, fluconazol, aprepitant, diltiazem, verapamil, delavirdine);

    ② CYP3A-inducere: rifampicin eller andre inducere (såsom rifabutin, rifapentin, barbiturater, phenytoin, carbamazepin, forsythia);

    ③ P-glykoprotein-hæmmere: såsom cyclosporin;

26. Historie med bloddonation eller blodtab ≥400 mL inden for 3 måneder før screening, eller blodtransfusion inden for 2 måneder;
27. Deltagere med psykisk uarbejdsdygtighed eller taleforstyrrelser, eller ikke i stand til fuldt ud at forstå eller deltage i forsøgsprocessen, eller ikke i stand til fuldt ud at forstå potentielle bivirkninger under undersøgelsen;
28. Gravide eller ammende kvinder, eller deltagere i den fødedygtige alder, der ikke er villige til at bruge protokolspecificeret prævention under forsøget og i 1 uge efter sidste dosis;
29. Som vurderet af undersøgeren, enhver tilstand, der påvirker deltagernes sikkerhed eller på anden måde forstyrrer vurderingen af forsøgsresultaterne (medicinske, psykologiske, sociale eller geografiske faktorer osv.).