Estudo Clínico de Fase II da Injeção HRS-9057 em Doentes com Retenção de Líquidos Induzida por Insuficiência Cardíaca

Critérios de Inclusão:

1. Idade ≥18 anos no dia da assinatura do consentimento informado, independentemente do género;
2. Hospitalizado por insuficiência cardíaca aguda nas 24 horas anteriores à randomização;
3. Presença de sintomas de insuficiência cardíaca antes da randomização (dispneia de esforço, dispneia paroxística noturna, ortopneia, etc.) e pelo menos um sinal de retenção de líquidos, incluindo: crepitações pulmonares à auscultação, edema com depressão dos membros inferiores, congestão pulmonar confirmada por imagiologia torácica;
4. NT-proBNP >450 pg/mL nas 12 horas anteriores à randomização, >600 pg/mL para doentes com fibrilhação auricular;
5. Considerado com má resposta aos diuréticos de alça antes da randomização: presença de sintomas e sinais de retenção de líquidos após administração de uma dose cumulativa de diuréticos de alça orais ou intravenosos equivalente a furosemida oral ≥40 mg (ou doses equivalentes de outros diuréticos de alça#) nas últimas 12 horas.

Critérios de Exclusão:

1. Enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral ou ataque isquémico transitório, taquicardia ventricular sustentada ou fibrilhação ventricular no mês anterior ao rastreio; ou infeção grave, traumatismo grave ou submetido a cirurgia maior ou de média dimensão no mês anterior ao rastreio;
2. Revascularização coronária (intervenção coronária percutânea (ICP) ou cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM)), ablação de flutter/fibrilhação auricular, implantação de pacemaker, reparação/substituição valvular, revascularização da artéria carótida ou periférica, terapia com dispositivo de assistência cardíaca mecânica, transplante cardíaco no mês anterior ao rastreio ou planeado durante o ensaio; ou doença coronária grave ou doença cerebrovascular grave atuais sem revascularização;
3. Sintomas e sinais de retenção de líquidos considerados pelo investigador como causados por doenças não cardíacas; ou condições concomitantes que causem dispneia ou retenção de líquidos, como exacerbação aguda de doença pulmonar obstrutiva crónica, cor pulmonale, anemia grave, cirrose hepática descompensada, síndrome nefrótica, etc.;
4. Insuficiência cardíaca aguda que requeira correção primária da causa subjacente, conforme determinado pelo investigador, devido às seguintes condições: doença cardíaca aterosclerótica coronária que requeira revascularização, miocardite ativa, pericardite constritiva, tamponamento cardíaco, cardiopatia congénita complexa, doença valvular cardíaca primária grave não tratada, etc.;
5. Diagnóstico prévio de miocardiopatia hipertrófica (obstrutiva ou não obstrutiva), miocardiopatia amiloide;
6. Uso de dispositivo de assistência cardíaca mecânica no momento do rastreio;
7. Hipovolemia ou insuficiência de perfusão periférica no momento do rastreio, requerendo fármacos vasoativos, fármacos inotrópicos positivos ou terapia de expansão volémica, conforme avaliado pelo investigador;
8. Anúria no momento do rastreio; ou dificuldades urinárias causadas por obstrução do trato urinário, cálculos ou tumores;
9. Incapacidade de perceber sede no momento do rastreio, ou qualquer razão que cause dificuldade na ingestão de líquidos;
10. Incapacidade de completar medição de peso ou recolha de urina;
11. Comprometimento da consciência no momento do rastreio, ou encefalopatia hepática no momento do rastreio ou história de encefalopatia hepática;
12. Diabetes mal controlada no momento do rastreio, com glicemia em jejum ≥11,1 mmol/L;
13. Qualquer neoplasia maligna de órgão ou sistema nos últimos 5 anos que requeira tratamento contínuo, como quimioterapia, radioterapia, terapia endócrina, terapia dirigida, etc.;
14. História de abuso de drogas ou uso de substâncias no ano anterior ao rastreio.
15. Índice de massa corporal (IMC) inferior a 18,5 ou superior a 35 kg/m²;
16. Hipotensão sintomática e/ou pressão arterial sistólica <90 mmHg;
17. Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) <15 mL/min/1,73 m² (calculada usando a fórmula da Colaboração Epidemiológica da Doença Renal Crónica [CKD-EPI2009] baseada na creatinina sérica), ou submetido/planeado para terapia de hemodiálise ou ultrafiltração;
18. Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) ≥3× o limite superior do normal (LSN), exceto se avaliado pelo investigador como devido à insuficiência cardíaca;
19. Sódio sérico > LSN ou <130 mmol/L;
20. Potássio sérico > LSN ou potássio sérico ainda < limite inferior do normal (LIN) após tratamento;
21. Hepatite B ativa concomitante (antigénio de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo e DNA do vírus da hepatite B no sangue periférico positivo) ou qualquer um dos anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (Anti-VIH), anticorpos do Treponema pallidum (Anti-TP), anticorpos do vírus da hepatite C (Anti-VHC) positivo.
22. Alergia conhecida ou suspeita aos comprimidos de tolvaptano, injeção de OPC-61815, ou componentes da injeção de HRS-9057;
23. Participação em qualquer ensaio clínico de fármaco ou dispositivo médico nos 3 meses anteriores ao rastreio, definida como: assinatura do consentimento informado e uso do produto em investigação (excluindo placebo) ou dispositivo médico em investigação; ou ainda dentro de 5 meias-vidas do fármaco em investigação (o que for mais longo);
24. Uso de comprimidos de tolvaptano, injeção de OPC-61815, ou diuréticos tiazídicos (incluindo formulações combinadas) dentro de 5 meias-vidas antes da administração;

25. Uso de fármacos que possam afetar o metabolismo do tolvaptano dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas antes da administração (o que for mais longo), incluindo:

    ① inibidores fortes ou moderados do CYP3A: cetoconazol ou outros inibidores fortes do CYP3A (como claritromicina, itraconazol, telitromicina, saquinavir, nelfinavir, ritonavir, nefazodona), inibidores moderados do CYP3A (como eritromicina, fluconazol, aprepitante, diltiazem, verapamilo, delavirdina);

    ② indutores do CYP3A: rifampicina ou outros indutores (como rifabutina, rifapentina, barbitúricos, fenitoína, carbamazepina, forsítia);

    ③ inibidores da glicoproteína-P: como ciclosporina;

26. História de doação de sangue ou perda de sangue ≥400 mL nos 3 meses anteriores ao rastreio, ou transfusão de sangue nos 2 meses;
27. Participantes com incapacidade mental ou distúrbios da fala, ou incapazes de compreender ou participar totalmente no processo do ensaio, ou incapazes de compreender totalmente potenciais reações adversas durante o estudo;
28. Mulheres grávidas ou a amamentar, ou participantes com potencial de procriação não dispostos a usar contraceção especificada no protocolo durante o ensaio e durante 1 semana após a última dose;
29. Conforme julgado pelo investigador, qualquer condição que afete a segurança do participante ou de outra forma interfira com a avaliação dos resultados do ensaio (fatores médicos, psicológicos, sociais ou geográficos, etc.).