Фаза II клинического исследования инъекции HRS-9057 у пациентов с задержкой жидкости, вызванной сердечной недостаточностью

Критерии включения:

1. Возраст ≥18 лет на день подписания информированного согласия, независимо от пола;
2. Госпитализация по поводу острой сердечной недостаточности в течение 24 часов до рандомизации;
3. Наличие симптомов сердечной недостаточности до рандомизации (одышка при физической нагрузке, ночная пароксизмальная одышка, ортопноэ и т.д.) и хотя бы одного признака задержки жидкости, включая: влажные хрипы при аускультации легких, пастозные отеки нижних конечностей, легочный застой, подтвержденный рентгенографией грудной клетки;
4. NT-proBNP >450 пг/мл в течение 12 часов до рандомизации, >600 пг/мл для пациентов с фибрилляцией предсердий;
5. Оценка как плохой ответ на петлевые диуретики до рандомизации: наличие симптомов и признаков задержки жидкости после введения кумулятивной дозы пероральных или внутривенных петлевых диуретиков, эквивалентной пероральному фуросемиду ≥40 мг (или эквивалентным дозам других петлевых диуретиков#) в течение последних 12 часов.

Критерии исключения:

1. Инфаркт миокарда, инсульт или транзиторная ишемическая атака, устойчивая желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков в течение 1 месяца до скрининга; или тяжелая инфекция, серьезная травма или проведение крупной или средней хирургической операции в течение 1 месяца до скрининга;
2. Коронарная реваскуляризация (чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) или аортокоронарное шунтирование (АКШ)), абляция трепетания/фибрилляции предсердий, имплантация кардиостимулятора, ремонт/замена клапана, каротидная или периферическая артериальная реваскуляризация, терапия механическими вспомогательными устройствами для сердца, трансплантация сердца в течение 1 месяца до скрининга или запланированные во время исследования; или текущее тяжелое заболевание коронарных артерий или цереброваскулярное заболевание без реваскуляризации;
3. Симптомы и признаки задержки жидкости, которые, по мнению исследователя, вызваны внесердечными заболеваниями; или сопутствующие состояния, вызывающие одышку или задержку жидкости, такие как острое обострение хронической обструктивной болезни легких, легочное сердце, тяжелая анемия, декомпенсированный цирроз печени, нефротический синдром и т.д.;
4. Острая сердечная недостаточность, требующая, по мнению исследователя, первичной коррекции основной причины, из-за следующих состояний: коронарный атеросклеротический порок сердца, требующий реваскуляризации, активный миокардит, констриктивный перикардит, тампонада сердца, сложный врожденный порок сердца, нелеченное тяжелое первичное клапанное заболевание сердца и т.д.;
5. Ранее диагностированная гипертрофическая кардиомиопатия (обструктивная или необструктивная), амилоидная кардиомиопатия;
6. Использование механического вспомогательного устройства для сердца на момент скрининга;
7. Гиповолемия или недостаточность периферической перфузии на момент скрининга, требующие, по оценке исследователя, применения вазоактивных препаратов, положительных инотропных препаратов или терапии объемного расширения;
8. Анурия на момент скрининга; или затруднения мочеиспускания, вызванные обструкцией мочевыводящих путей, камнями или опухолями;
9. Невозможность ощущать жажду на момент скрининга, или любая причина, вызывающая трудности с приемом жидкости;
10. Невозможность выполнить измерение веса или сбор мочи;
11. Нарушение сознания на момент скрининга, или печеночная энцефалопатия на момент скрининга или в анамнезе;
12. Плохо контролируемый диабет на момент скрининга, с уровнем глюкозы натощак ≥11,1 ммоль/л;
13. Злокачественное новообразование любой системы органов в течение последних 5 лет, требующее постоянного лечения, такого как химиотерапия, лучевая терапия, эндокринная терапия, таргетная терапия и т.д.;
14. Злоупотребление наркотиками или употребление психоактивных веществ в анамнезе в течение 1 года до скрининга.
15. Индекс массы тела (ИМТ) менее 18,5 или более 35 кг/м²;
16. Симптоматическая гипотензия и/или систолическое артериальное давление <90 мм рт.ст.;
17. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <15 мл/мин/1,73 м² (рассчитанная с использованием формулы сотрудничества по эпидемиологии хронической болезни почек [CKD-EPI2009] на основе сывороточного креатинина), или проведение/планирование гемодиализа или ультрафильтрационной терапии;
18. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≥3× верхней границы нормы (ВГН), за исключением случаев, когда, по оценке исследователя, это связано с сердечной недостаточностью;
19. Сывороточный натрий > ВГН или <130 ммоль/л;
20. Сывороточный калий > ВГН или сывороточный калий все еще < нижней границы нормы (НГН) после лечения;
21. Сопутствующий активный гепатит B (поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] положительный и ДНК вируса гепатита B в периферической крови положительная) или любой из следующих положительных: антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-Ат), антитела к бледной трепонеме (Anti-TP), антитела к вирусу гепатита C (HCV-Ab).
22. Известная или предполагаемая аллергия на компоненты таблеток толваптана, инъекции OPC-61815 или инъекции HRS-9057;
23. Участие в любом клиническом исследовании лекарственного препарата или медицинского изделия в течение 3 месяцев до скрининга, определяемое как: подписание информированного согласия и использование исследуемого продукта (исключая плацебо) или исследуемого медицинского изделия; или все еще в пределах 5 периодов полувыведения исследуемого препарата (в зависимости от того, что дольше);
24. Применение таблеток толваптана, инъекции OPC-61815 или тиазидных диуретиков (включая комбинированные формы) в течение 5 периодов полувыведения до введения дозы;

25. Применение препаратов, которые могут влиять на метаболизм толваптана, в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения до введения дозы (в зависимости от того, что дольше), включая

    ① сильные или умеренные ингибиторы CYP3A: кетоконазол или другие сильные ингибиторы CYP3A (такие как кларитромицин, итраконазол, телитромицин, саквинавир, нелфинавир, ритонавир, нефазадон), умеренные ингибиторы CYP3A (такие как эритромицин, флуконазол, апрепитант, дилтиазем, верапамил, делавирдин);

    ② индукторы CYP3A: рифампицин или другие индукторы (такие как рифабутин, рифапентин, барбитураты, фенитоин, карбамазепин, форсития);

    ③ ингибиторы P-гликопротеина: такие как циклоспорин;

26. Донорство крови или кровопотеря ≥400 мл в течение 3 месяцев до скрининга, или переливание крови в течение 2 месяцев;
27. Участники с психической недееспособностью или речевыми расстройствами, или неспособные полностью понять или участвовать в процессе исследования, или неспособные полностью понять потенциальные нежелательные явления во время исследования;
28. Беременные или кормящие женщины, или участники детородного потенциала, не желающие использовать контрацепцию, указанную в протоколе, во время исследования и в течение 1 недели после последней дозы;
29. По мнению исследователя, любое состояние, влияющее на безопасность участника или иным образом препятствующее оценке результатов исследования (медицинские, психологические, социальные или географические факторы и т.д.).