Badanie kliniczne fazy II preparatu HRS-9057 w postaci iniekcji u pacjentów z zatrzymywaniem płynów wywołanym niewydolnością serca

Kryteria włączenia:

1. Wiek ≥18 lat w dniu podpisania świadomej zgody, niezależnie od płci;
2. Hospitalizacja z powodu ostrej niewydolności serca w ciągu 24 godzin przed randomizacją;
3. Obecność objawów niewydolności serca przed randomizacją (duszność wysiłkowa, napadowa duszność nocna, ortopnoe itp.) oraz co najmniej jeden objaw zatrzymania płynów, w tym: rzężenia płucne w osłuchiwaniu, obrzęk dołeczkowy kończyn dolnych, przekrwienie płuc potwierdzone obrazowaniem klatki piersiowej;
4. NT-proBNP >450 pg/mL w ciągu 12 godzin przed randomizacją, >600 pg/mL dla pacjentów z migotaniem przedsionków;
5. Ocenione jako słaba odpowiedź na diuretyki pętlowe przed randomizacją: obecność objawów i oznak zatrzymania płynów po podaniu skumulowanej dawki doustnych lub dożylnych diuretyków pętlowych równoważnej doustnej furosemidowi ≥40 mg (lub równoważnych dawek innych diuretyków pętlowych#) w ciągu ostatnich 12 godzin.

Kryteria wykluczenia:

1. Zawał mięśnia sercowego, udar lub przemijający atak niedokrwienny mózgu, utrzymująca się częstoskurcz komorowy lub migotanie komór w ciągu 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym; lub ciężka infekcja, poważny uraz lub poddanie się operacji dużej lub średniej wielkości w ciągu 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym;
2. Rewaskularyzacja wieńcowa (przezskórna interwencja wieńcowa [PCI] lub pomostowanie aortalno-wieńcowe [CABG]), ablacja trzepotania/migotania przedsionków, wszczepienie rozrusznika serca, naprawa/wymiana zastawki, rewaskularyzacja tętnic szyjnych lub obwodowych, terapia mechanicznymi urządzeniami wspomagającymi serce, przeszczep serca w ciągu 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym lub planowane w trakcie badania; lub obecna ciężka choroba wieńcowa lub choroba naczyniowo-mózgowa bez rewaskularyzacji;
3. Objawy i oznaki zatrzymania płynów ocenione przez badacza jako spowodowane chorobami niekardiologicznymi; lub współistniejące stany powodujące duszność lub zatrzymanie płynów, takie jak zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, serce płucne, ciężka anemia, marskość wątroby w stanie dekompensacji, zespół nerczycowy itp.;
4. Ostra niewydolność serca wymagająca pierwotnej korekcji przyczyny podstawowej określonej przez badacza, z powodu następujących stanów: choroba wieńcowa wymagająca rewaskularyzacji, aktywne zapalenie mięśnia sercowego, zaciskające zapalenie osierdzia, tamponada serca, złożona wrodzona wada serca, nieleczona ciężka pierwotna wada zastawkowa serca itp.;
5. Wcześniej zdiagnozowana kardiomiopatia przerostowa (obstrukcyjna lub nieobstrukcyjna), kardiomiopatia amyloidowa;
6. Stosowanie mechanicznego urządzenia wspomagającego serce w czasie badania przesiewowego;
7. Hipowolemia lub niewydolność perfuzji obwodowej w czasie badania przesiewowego, wymagająca według oceny badacza leków wazoaktywnych, leków inotropowych dodatnich lub terapii ekspansji objętościowej;
8. Bezmocz w czasie badania przesiewowego; lub trudności w oddawaniu moczu spowodowane przeszkodą w drogach moczowych, kamieniami lub guzami;
9. Niezdolność do odczuwania pragnienia w czasie badania przesiewowego lub jakikolwiek powód powodujący trudności w przyjmowaniu płynów;
10. Niezdolność do wykonania pomiaru masy ciała lub zbierania moczu;
11. Zaburzenia świadomości w czasie badania przesiewowego lub encefalopatia wątrobowa w czasie badania przesiewowego lub w wywiadzie;
12. Niewłaściwie kontrolowana cukrzyca w czasie badania przesiewowego, z glikemią na czczo ≥11,1 mmol/L;
13. Nowotwór złośliwy dowolnego układu narządów w ciągu ostatnich 5 lat wymagający ciągłego leczenia, takiego jak chemioterapia, radioterapia, terapia endokrynologiczna, terapia celowana itp.;
14. Historia nadużywania narkotyków lub substancji w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym.
15. Wskaźnik masy ciała (BMI) mniejszy niż 18,5 lub większy niż 35 kg/m²;
16. Objawowa hipotensja i/lub skurczowe ciśnienie krwi <90 mmHg;
17. Szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) <15 mL/min/1,73 m² (obliczony przy użyciu wzoru Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI2009] na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy), lub poddawany/planowany dializie lub terapii ultrafiltracji;
18. Aminotransferaza alaninowa (ALT) lub aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≥3× górna granica normy (ULN), chyba że ocenione przez badacza jako spowodowane niewydolnością serca;
19. Sód w surowicy > ULN lub <130 mmol/L;
20. Potas w surowicy > ULN lub potas w surowicy nadal < dolna granica normy (LLN) po leczeniu;
21. Współistniejące aktywne zapalenie wątroby typu B (antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] dodatni i DNA wirusa zapalenia wątroby typu B we krwi obwodowej dodatnie) lub którykolwiek z przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV-Ab), przeciwciał przeciwko krętkowi bladego (Anti-TP), przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV-Ab) dodatni.
22. Znana lub podejrzewana alergia na tabletki tolvaptanu, składniki iniekcji OPC-61815 lub iniekcji HRS-9057;
23. Udział w jakimkolwiek badaniu klinicznym leku lub wyrobu medycznego w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym, zdefiniowany jako: podpisanie świadomej zgody i stosowanie badanego produktu (z wyłączeniem placebo) lub badanego wyrobu medycznego; lub nadal w ciągu 5 okresów półtrwania badanego leku (w zależności od tego, co jest dłuższe);
24. Stosowanie tabletek tolvaptanu, iniekcji OPC-61815 lub diuretyków tiazydowych (w tym preparatów złożonych) w ciągu 5 okresów półtrwania przed podaniem dawki;

25. Stosowanie leków, które mogą wpływać na metabolizm tolvaptanu w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania przed podaniem dawki (w zależności od tego, co jest dłuższe), w tym

    ① silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A: ketokonazol lub inne silne inhibitory CYP3A (takie jak klarytromycyna, itrakonazol, telitromycyna, sakwinawir, nelfinawir, rytonawir, nefazodon), umiarkowane inhibitory CYP3A (takie jak erytromycyna, flukonazol, aprepitant, diltiazem, werapamil, delawirdyna);

    ② induktory CYP3A: ryfampicyna lub inne induktory (takie jak ryfabutyna, ryfapentyna, barbiturany, fenytoina, karbamazepina, forsycja);

    ③ inhibitory P-glikoproteiny: takie jak cyklosporyna;

26. Historia oddania krwi lub utraty krwi ≥400 mL w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub transfuzji krwi w ciągu 2 miesięcy;
27. Uczestnicy z niepełnosprawnością umysłową lub zaburzeniami mowy, lub niezdolni do pełnego zrozumienia lub udziału w procesie badania, lub niezdolni do pełnego zrozumienia potencjalnych działań niepożądanych podczas badania;
28. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, lub uczestnicy w wieku rozrodczym niechętni do stosowania antykoncepcji określonej w protokole podczas badania i przez 1 tydzień po ostatniej dawce;
29. Według oceny badacza, jakikolwiek stan wpływający na bezpieczeństwo uczestnika lub w inny sposób zakłócający ocenę wyników badania (czynniki medyczne, psychologiczne, społeczne lub geograficzne itp.).