Étude clinique de phase II de l'injection de HRS-9057 chez les patients atteints de rétention hydrique induite par l'insuffisance cardiaque

Critères d'inclusion :

1. Âgé de ≥18 ans le jour de la signature du consentement éclairé, quel que soit le sexe ;
2. Hospitalisé pour insuffisance cardiaque aiguë dans les 24 heures précédant la randomisation ;
3. Présence de symptômes d'insuffisance cardiaque avant la randomisation (dyspnée d'effort, dyspnée paroxystique nocturne, orthopnée, etc.) et au moins un signe de rétention hydrique, notamment : crépitants pulmonaires à l'auscultation, œdème déclive des membres inférieurs, congestion pulmonaire confirmée par imagerie thoracique ;
4. NT-proBNP >450 pg/mL dans les 12 heures précédant la randomisation, >600 pg/mL pour les patients atteints de fibrillation auriculaire ;
5. Jugé présenter une mauvaise réponse aux diurétiques de l'anse avant la randomisation : présence de symptômes et signes de rétention hydrique après l'administration d'une dose cumulative de diurétiques de l'anse oraux ou intraveineux équivalente à ≥40 mg de furosémide oral (ou doses équivalentes d'autres diurétiques de l'anse#) au cours des 12 dernières heures.

Critères d'exclusion :

1. Infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire, tachycardie ventriculaire soutenue ou fibrillation ventriculaire dans le mois précédant le dépistage ; ou infection grave, traumatisme majeur ou subissant une chirurgie majeure ou moyenne dans le mois précédant le dépistage ;
2. Revascularisation coronaire (intervention coronaire percutanée [ICP] ou pontage aorto-coronarien [PAC]), ablation de flutter/fibrillation auriculaire, implantation de stimulateur cardiaque, réparation/remplacement valvulaire, revascularisation carotidienne ou artérielle périphérique, traitement par dispositif d'assistance cardiaque mécanique, transplantation cardiaque dans le mois précédant le dépistage ou prévue pendant l'essai ; ou maladie coronarienne grave ou maladie cérébrovasculaire actuelle sans revascularisation ;
3. Symptômes et signes de rétention hydrique jugés par l'investigateur causés par des maladies non cardiaques ; ou affections concomitantes provoquant une dyspnée ou une rétention hydrique, telles qu'une exacerbation aiguë de la bronchopneumopathie chronique obstructive, une cardiopathie pulmonaire, une anémie sévère, une cirrhose décompensée, un syndrome néphrotique, etc. ;
4. Insuffisance cardiaque aiguë nécessitant une correction primaire de la cause sous-jacente déterminée par l'investigateur, en raison des conditions suivantes : cardiopathie coronarienne athéroscléreuse nécessitant une revascularisation, myocardite active, péricardite constrictive, tamponnade cardiaque, cardiopathie congénitale complexe, valvulopathie primaire sévère non traitée, etc. ;
5. Cardiomyopathie hypertrophique (obstructive ou non obstructive), cardiomyopathie amyloïde diagnostiquée antérieurement ;
6. Utilisation d'un dispositif d'assistance cardiaque mécanique au moment du dépistage ;
7. Hypovolémie ou insuffisance de perfusion périphérique au moment du dépistage, nécessitant des médicaments vasoactifs, des médicaments inotropes positifs ou une thérapie d'expansion volémique selon l'évaluation de l'investigateur ;
8. Anurie au moment du dépistage ; ou difficultés urinaires causées par une obstruction urinaire, des calculs ou des tumeurs ;
9. Incapacité de percevoir la soif au moment du dépistage, ou toute raison entraînant des difficultés d'apport hydrique ;
10. Incapacité de réaliser une mesure de poids ou une collecte d'urine ;
11. Trouble de la conscience au moment du dépistage, ou encéphalopathie hépatique au moment du dépistage ou antécédent d'encéphalopathie hépatique ;
12. Diabète mal contrôlé au moment du dépistage, avec glycémie à jeun ≥11,1 mmol/L ;
13. Toute malignité d'un système d'organe au cours des 5 dernières années nécessitant un traitement continu tel que chimiothérapie, radiothérapie, hormonothérapie, thérapie ciblée, etc. ;
14. Antécédent d'abus de drogues ou de consommation de substances dans l'année précédant le dépistage.
15. Indice de masse corporelle (IMC) inférieur à 18,5 ou supérieur à 35 kg/m² ;
16. Hypotension symptomatique et/ou pression artérielle systolique <90 mmHg ;
17. Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) <15 mL/min/1,73 m² (calculé à l'aide de la formule CKD-EPI2009 basée sur la créatinine sérique), ou subissant/prévoyant une hémodialyse ou une thérapie par ultrafiltration ;
18. Alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) ≥3× la limite supérieure de la normale (LSN), sauf si jugé par l'investigateur dû à l'insuffisance cardiaque ;
19. Natrémie > LSN ou <130 mmol/L ;
20. Kaliémie > LSN ou kaliémie toujours < limite inférieure de la normale (LIN) après traitement ;
21. Hépatite B active concomitante (antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] positif et ADN du virus de l'hépatite B sanguin périphérique positif) ou l'un des anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (Anti-VIH), anticorps anti-Tréponema pallidum (Anti-TP), anticorps anti-virus de l'hépatite C (Anti-VHC) positif.
22. Allergie connue ou suspectée aux comprimés de tolvaptan, à l'injection d'OPC-61815 ou aux composants de l'injection HRS-9057 ;
23. Participation à tout essai clinique de médicament ou dispositif médical dans les 3 mois précédant le dépistage, définie comme : signature du consentement éclairé et utilisation du produit investigational (à l'exclusion du placebo) ou du dispositif médical investigational ; ou toujours dans les 5 demi-vies du médicament investigational (selon la plus longue) ;
24. Utilisation de comprimés de tolvaptan, d'injection d'OPC-61815 ou de diurétiques thiazidiques (y compris les formulations combinées) dans les 5 demi-vies avant l'administration ;

25. Utilisation de médicaments pouvant affecter le métabolisme du tolvaptan dans les 2 semaines ou 5 demi-vies avant l'administration (selon la plus longue), incluant

    ① inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A : kétoconazole ou autres inhibiteurs puissants du CYP3A (tels que clarithromycine, itraconazole, télithromycine, saquinavir, nelfinavir, ritonavir, néfazodone), inhibiteurs modérés du CYP3A (tels qu'érythromycine, fluconazole, aprépitant, diltiazem, vérapamil, delavirdine) ;

    ② inducteurs du CYP3A : rifampicine ou autres inducteurs (tels que rifabutine, rifapentine, barbituriques, phénytoïne, carbamazépine, forsythia) ;

    ③ inhibiteurs de la P-glycoprotéine : tels que ciclosporine ;

26. Antécédent de don de sang ou perte sanguine ≥400 mL dans les 3 mois précédant le dépistage, ou transfusion sanguine dans les 2 mois ;
27. Participants présentant une incapacité mentale ou des troubles de la parole, ou incapables de comprendre ou participer pleinement au processus de l'essai, ou incapables de comprendre pleinement les réactions indésirables potentielles pendant l'étude ;
28. Femmes enceintes ou allaitantes, ou participants en âge de procréer ne souhaitant pas utiliser la contraception spécifiée par le protocole pendant l'essai et pendant 1 semaine après la dernière dose ;
29. Selon le jugement de l'investigateur, toute condition affectant la sécurité des participants ou interférant autrement avec l'évaluation des résultats de l'essai (facteurs médicaux, psychologiques, sociaux ou géographiques, etc.).