Fase II klinische studie van HRS-9057-injectie bij patiënten met vochtretentie veroorzaakt door hartfalen

Inclusiecriteria:

1. 18 jaar of ouder op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming, ongeacht geslacht;
2. Opgenomen in het ziekenhuis voor acuut hartfalen binnen 24 uur voor randomisatie;
3. Aanwezigheid van symptomen van hartfalen voor randomisatie (inspanningsdyspnoe, nachtelijke paroxysmale dyspnoe, orthopneu, etc.) en ten minste één teken van vochtretentie, waaronder: pulmonale rales bij auscultatie, putjesoedeem van de onderste ledematen, pulmonale congestie bevestigd door thoraxbeeldvorming;
4. NT-proBNP >450 pg/mL binnen 12 uur voor randomisatie, >600 pg/mL voor patiënten met atriumfibrilleren;
5. Beoordeeld als een slechte respons op lisdiuretica voor randomisatie: aanwezigheid van symptomen en tekenen van vochtretentie na toediening van een cumulatieve dosis orale of intraveneuze lisdiuretica equivalent aan oraal furosemide ≥40 mg (of equivalente doses van andere lisdiuretica#) binnen de afgelopen 12 uur.

Exclusiecriteria:

1. Myocardinfarct, beroerte of voorbijgaande cerebrale ischemische aanval, aanhoudende ventriculaire tachycardie of ventriculaire fibrillatie binnen 1 maand voor screening; of ernstige infectie, groot trauma of ondergaan van grote of middelgrote chirurgie binnen 1 maand voor screening;
2. Coronaire revascularisatie (percutane coronaire interventie (PCI) of coronaire bypasschirurgie (CABG)), atriumflutter/-fibrillatieablatie, pacemakerimplantatie, klepreparatie/-vervanging, carotis- of perifere arteriële revascularisatie, behandeling met mechanisch hartondersteuningsapparaat, harttransplantatie binnen 1 maand voor screening of gepland tijdens de studie; of huidige ernstige coronaire hartziekte of cerebrovasculaire aandoening zonder revascularisatie;
3. Vochtretentie symptomen en tekenen die volgens de onderzoeker worden veroorzaakt door niet-cardiale aandoeningen; of gelijktijdige aandoeningen die dyspnoe of vochtretentie veroorzaken, zoals acute exacerbatie van chronische obstructieve longziekte, cor pulmonale, ernstige anemie, gedecompenseerde levercirrose, nefrotisch syndroom, etc.;
4. Acuut hartfalen waarvoor primaire correctie van de onderliggende oorzaak nodig is zoals bepaald door de onderzoeker, vanwege de volgende aandoeningen: coronaire atherosclerotische hartziekte waarvoor revascularisatie nodig is, actieve myocarditis, constrictieve pericarditis, cardiale tamponnade, complexe congenitale hartziekte, onbehandelde ernstige primaire klephartaandoening, etc.;
5. Eerder gediagnosticeerde hypertrofische cardiomyopathie (obstructief of niet-obstructief), amyloïde cardiomyopathie;
6. Gebruik van een mechanisch hartondersteuningsapparaat ten tijde van screening;
7. Hypovolemie of perifere perfusie-insufficiëntie ten tijde van screening, waarvoor volgens de onderzoeker vasoactieve geneesmiddelen, positief inotrope geneesmiddelen of volume-expansietherapie nodig is;
8. Anurie ten tijde van screening; of plasproblemen veroorzaakt door urinewegobstructie, stenen of tumoren;
9. Niet in staat om dorst te voelen ten tijde van screening, of om welke reden dan ook moeilijkheden met vochtinname;
10. Niet in staat om gewichtsmeting of urinecollectie te voltooien;
11. Bewustzijnsstoornis ten tijde van screening, of hepatische encefalopathie ten tijde van screening of een voorgeschiedenis van hepatische encefalopathie;
12. Slecht gecontroleerde diabetes ten tijde van screening, met nuchtere bloedglucose ≥11,1 mmol/L;
13. Maligniteit van elk orgaansysteem in de afgelopen 5 jaar die voortdurende behandeling vereist zoals chemotherapie, radiotherapie, endocriene therapie, doelgerichte therapie, etc.;
14. Geschiedenis van drugs- of middelenmisbruik binnen 1 jaar voor screening.
15. Body mass index (BMI) lager dan 18,5 of hoger dan 35 kg/m²;
16. Symptomatische hypotensie en/of systolische bloeddruk <90 mmHg;
17. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) <15 mL/min/1,73 m² (berekend met de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI2009] formule op basis van serumcreatinine), of ondergaat/gepland voor hemodialyse of ultrafiltratietherapie;
18. Alanine-aminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) ≥3× de bovengrens van normaal (ULN), tenzij volgens de onderzoeker te wijten aan hartfalen;
19. Serumnatrium > ULN of <130 mmol/L;
20. Serumkalium > ULN of serumkalium nog < ondergrens van normaal (LLN) na behandeling;
21. Gelijktijdige actieve hepatitis B (hepatitis B-oppervlakte-antigeen [HBsAg] positief en perifeer bloed hepatitis B-virus DNA positief) of een van de volgende positief: humane immunodeficiëntievirus-antilichamen (HIV-Ab), Treponema pallidum-antilichamen (Anti-TP), hepatitis C-virus-antilichamen (HCV-Ab).
22. Bekende of vermoedelijke allergie voor tolvaptan tabletten, OPC-61815-injectie of HRS-9057-injectiecomponenten;
23. Deelname aan enige geneesmiddelen- of medische hulpmiddelen klinische studie binnen 3 maanden voor screening, gedefinieerd als: ondertekening van de geïnformeerde toestemming en gebruik van het onderzoeksproduct (exclusief placebo) of onderzoeksmedisch hulpmiddel; of nog binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel (welke langer is);
24. Gebruik van tolvaptan tabletten, OPC-61815-injectie of thiazidediuretica (inclusief combinatieformuleringen) binnen 5 halfwaardetijden voor dosering;

25. Gebruik van geneesmiddelen die de tolvaptan-metabolisme kunnen beïnvloeden binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden voor dosering (welke langer is), waaronder:

    ① sterke of matige CYP3A-remmers: ketoconazol of andere sterke CYP3A-remmers (zoals claritromycine, itraconazol, telitromycine, saquinavir, nelfinavir, ritonavir, nefazodon), matige CYP3A-remmers (zoals erytromycine, fluconazol, aprepitant, diltiazem, verapamil, delavirdine);

    ② CYP3A-induceerders: rifampicine of andere induceerders (zoals rifabutine, rifapentine, barbituraten, fenytoïne, carbamazepine, forsythia);

    ③ P-glycoproteïne-remmers: zoals cyclosporine;

26. Geschiedenis van bloeddonatie of bloedverlies ≥400 mL binnen 3 maanden voor screening, of bloedtransfusie binnen 2 maanden;
27. Deelnemers met geestelijke onbekwaamheid of spraakstoornissen, of niet in staat om het studietraject volledig te begrijpen of deel te nemen, of niet in staat om mogelijke bijwerkingen tijdens de studie volledig te begrijpen;
28. Zwangere of borstvoedinggevende vrouwen, of deelnemers in de vruchtbare leeftijd die niet bereid zijn protocol-gespecificeerde anticonceptie te gebruiken tijdens de studie en gedurende 1 week na de laatste dosis;
29. Naar oordeel van de onderzoeker, elke aandoening die de veiligheid van de deelnemer beïnvloedt of anderszins de evaluatie van studieresultaten verstoort (medische, psychologische, sociale of geografische factoren, etc.).