Phase-II-Studie zur Injektion von HRS-9057 bei Patienten mit herzinsuffizienzbedingter Flüssigkeitsretention

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥18 Jahre am Tag der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung, unabhängig vom Geschlecht;
2. Stationäre Aufnahme wegen akuter Herzinsuffizienz innerhalb von 24 Stunden vor der Randomisierung;
3. Vorhandensein von Herzinsuffizienzsymptomen vor der Randomisierung (Belastungsdyspnoe, nächtliche paroxysmale Dyspnoe, Orthopnoe usw.) und mindestens einem Zeichen von Flüssigkeitsretention, einschließlich: pulmonale Rasselgeräusche bei Auskultation, Ödeme der unteren Extremitäten, pulmonale Stauung bestätigt durch Thoraxbildgebung;
4. NT-proBNP >450 pg/mL innerhalb von 12 Stunden vor der Randomisierung, >600 pg/mL für Patienten mit Vorhofflimmern;
5. Beurteilt als schlechtes Ansprechen auf Schleifendiuretika vor der Randomisierung: Vorhandensein von Symptomen und Zeichen der Flüssigkeitsretention nach Verabreichung einer kumulativen Dosis oraler oder intravenöser Schleifendiuretika, die oralem Furosemid ≥40 mg entspricht (oder äquivalente Dosen anderer Schleifendiuretika#) innerhalb der letzten 12 Stunden.

Ausschlusskriterien:

1. Myokardinfarkt, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke, anhaltende ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern innerhalb von 1 Monat vor dem Screening; oder schwere Infektion, größeres Trauma oder Durchführung größerer oder mittelgroßer Operationen innerhalb von 1 Monat vor dem Screening;
2. Koronare Revaskularisation (perkutane Koronarintervention [PCI] oder koronare Bypass-Operation [CABG]), Vorhofflattern/-flimmern-Ablation, Schrittmacherimplantation, Klappenreparatur/-ersatz, Karotis- oder periphere arterielle Revaskularisation, mechanische Herzunterstützungstherapie, Herztransplantation innerhalb von 1 Monat vor dem Screening oder geplant während der Studie; oder aktuell schwere koronare Herzkrankheit oder zerebrovaskuläre Erkrankung ohne Revaskularisation;
3. Flüssigkeitsretentionssymptome und -zeichen, die vom Prüfer als durch nicht-kardiale Erkrankungen verursacht beurteilt werden; oder begleitende Zustände, die Dyspnoe oder Flüssigkeitsretention verursachen, wie akute Exazerbation der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung, Cor pulmonale, schwere Anämie, dekompensierte Leberzirrhose, nephrotisches Syndrom usw.;
4. Akute Herzinsuffizienz, die nach Einschätzung des Prüfers eine primäre Korrektur der zugrunde liegenden Ursache erfordert, aufgrund folgender Bedingungen: koronare atherosklerotische Herzkrankheit, die Revaskularisation erfordert, aktive Myokarditis, konstriktive Perikarditis, Herzbeuteltamponade, komplexe angeborene Herzfehler, unbehandelte schwere primäre Klappenerkrankung usw.;
5. Zuvor diagnostizierte hypertrophe Kardiomyopathie (obstruktiv oder nicht-obstruktiv), Amyloid-Kardiomyopathie;
6. Verwendung einer mechanischen Herzunterstützung zum Zeitpunkt des Screenings;
7. Hypovolämie oder periphere Perfusionsinsuffizienz zum Zeitpunkt des Screenings, die nach Einschätzung des Prüfers vasoaktive Medikamente, positive inotrope Medikamente oder Volumenexpansionstherapie erfordert;
8. Anurie zum Zeitpunkt des Screenings; oder Harnbeschwerden verursacht durch Harnwegsobstruktion, Steine oder Tumore;
9. Unfähigkeit, Durst zum Zeitpunkt des Screenings wahrzunehmen, oder jeglicher Grund, der die Flüssigkeitsaufnahme erschwert;
10. Unfähigkeit, Gewichtsmessung oder Urinsammlung abzuschließen;
11. Bewusstseinsstörung zum Zeitpunkt des Screenings, oder hepatische Enzephalopathie zum Zeitpunkt des Screenings oder in der Vorgeschichte;
12. Schlecht kontrollierter Diabetes zum Zeitpunkt des Screenings, mit Nüchternblutzucker ≥11,1 mmol/L;
13. Malignom in irgendeinem Organsystem innerhalb der letzten 5 Jahre, das laufende Behandlung wie Chemotherapie, Strahlentherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie usw. erfordert;
14. Drogenmissbrauch oder Substanzkonsum in der Vorgeschichte innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening.
15. Body-Mass-Index (BMI) weniger als 18,5 oder größer als 35 kg/m²;
16. Symptomatische Hypotonie und/oder systolischer Blutdruck <90 mmHg;
17. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <15 mL/min/1,73 m² (berechnet mit der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI2009]-Formel basierend auf Serumkreatinin), oder Durchführung/geplante Hämodialyse oder Ultrafiltrationstherapie;
18. Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) ≥3× der oberen Normgrenze (ULN), außer wenn vom Prüfer als durch Herzinsuffizienz bedingt beurteilt;
19. Serumnatrium > ULN oder <130 mmol/L;
20. Serumkalium > ULN oder Serumkalium nach Behandlung immer noch < untere Normgrenze (LLN);
21. Gleichzeitige aktive Hepatitis B (Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] positiv und peripheres Blut Hepatitis-B-Virus-DNA positiv) oder einer der folgenden positiv: humane Immundefizienzvirus-Antikörper (HIV-Ab), Treponema-pallidum-Antikörper (Anti-TP), Hepatitis-C-Virus-Antikörper (HCV-Ab).
22. Bekannte oder vermutete Allergie gegen Tolvaptan-Tabletten, OPC-61815-Injektion oder HRS-9057-Injektionsbestandteile;
23. Teilnahme an einer klinischen Arzneimittel- oder Medizinproduktstudie innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening, definiert als: Unterzeichnung der Einwilligungserklärung und Verwendung des Prüfpräparats (außer Placebo) oder Prüfmedizinprodukts; oder noch innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats (je nachdem, was länger ist);
24. Verwendung von Tolvaptan-Tabletten, OPC-61815-Injektion oder Thiaziddiuretika (einschließlich Kombinationsformulierungen) innerhalb von 5 Halbwertszeiten vor der Dosierung;

25. Verwendung von Medikamenten, die den Tolvaptan-Stoffwechsel innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten vor der Dosierung beeinflussen können (je nachdem, was länger ist), einschließlich

    ① starker oder moderater CYP3A-Inhibitoren: Ketoconazol oder andere starke CYP3A-Inhibitoren (wie Clarithromycin, Itraconazol, Telithromycin, Saquinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Nefazodon), moderate CYP3A-Inhibitoren (wie Erythromycin, Fluconazol, Aprepitant, Diltiazem, Verapamil, Delavirdin);

    ② CYP3A-Induktoren: Rifampicin oder andere Induktoren (wie Rifabutin, Rifapentin, Barbiturate, Phenytoin, Carbamazepin, Forsythia);

    ③ P-Glykoprotein-Inhibitoren: wie Cyclosporin;

26. Blutspende oder Blutverlust ≥400 mL innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening, oder Bluttransfusion innerhalb von 2 Monaten;
27. Teilnehmer mit geistiger Unfähigkeit oder Sprachstörungen, oder unfähig, den Studienprozess vollständig zu verstehen oder daran teilzunehmen, oder unfähig, mögliche Nebenwirkungen während der Studie vollständig zu verstehen;
28. Schwangere oder stillende Frauen, oder Teilnehmer mit Kinderwunsch, die während der Studie und für 1 Woche nach der letzten Dosis nicht die protokollierte Verhütung anwenden möchten;
29. Nach Einschätzung des Prüfers, jeglicher Zustand, der die Sicherheit der Teilnehmer beeinträchtigt oder anderweitig die Bewertung der Studienergebnisse beeinträchtigt (medizinische, psychologische, soziale oder geografische Faktoren usw.).