Sapu003 i avancerede mTOR-følsomme solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Køn og alder: Patienterne skal være ≥ 18 år på tidspunktet for informeret samtykke.

   • Kohorte A (HR+/HER2- brystkræft): Berettigede patienter skal være postmenopausale kvinder, defineret som kvinder ≥ 18 år med amenorré i ≥ 12 på hinanden følgende måneder uden en anden patofysiologisk årsag.
   • Kohorte B (RCC, NETs, TSC-associerede tumorer, HCC): Berettigede patienter omfatter både voksne mænd og kvinder med fremskreden sygdom.

2. Kohorte A HR+/HER2- Brystkræft:

   Berettigede patienter skal opfylde alle følgende:

   • Har histologisk eller cytologisk dokumenteret fremskreden (metastatisk eller uoperabel) hormonreceptor-positiv, HER2-negativ brystkræft (fremskreden HR+ BC)
   • Har stadie IV eller lokal fremskreden brystkræft ifølge American Joint Committee on Cancer (AJCC) Cancer Staging Manual, syvende udgave;
   • Har haft fiasko med enhver kombinations-endokrin terapi eller recidiv inden for 6 måneder efter adjuvans kemoterapi for metastatisk eller lokal fremskreden sygdom. Tidligere terapi bør have inkluderet en ikke-steroid aromatasehæmmer, medmindre klinisk kontraindiceret;
   • Har accepteret at deltage i studiet og underskrevet det informerede samtykkeformular inden deltagelse i nogen studieaktiviteter.

3. Kohorte B Andre fremskredne mTOR-følsomme solide tumorer:

   Berettigede patienter skal opfylde alle følgende:

   • Har histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden (metastatisk eller uoperabel) sygdom i en af følgende tumortyper:

     • Nyrecellecarcinom (RCC)
     • Neuroendokrine tumorer (NETs)
     • Tuberøs sklerose kompleks (TSC)-associerede tumorer
     • Hepatocellulært carcinom (HCC)
   • Har sygdom, der er målebar og/eller vurderbar ifølge RECIST v1.1 (eller relevante kriterier, hvis anvendelige).
   • Har progression på eller er intolerant over for mindst én tidligere linje standardterapi passende for den specifikke tumortype, medmindre der ikke findes effektiv standardterapi.
   • Har accepteret at deltage i studiet og underskrevet det informerede samtykkeformular inden deltagelse i nogen studieaktiviteter.
4. Patienter skal være på stabile doser af metformin eller statin
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤ 2.
6. Forventet levetid ≥ 3 måneder

7. Hematologi/kemi: Patient har tilstrækkelig hematologisk, renal og leversvigt funktion som defineret af følgende screeningslaboratorieværdier opnået inden for 7 dage før randomisering og vurderet baseret på lokale laboratorier (patienter bør ikke have modtaget transfusion inden for 7 dage før screeningslaboratorievurderingerne):

   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 2.000 celler/mm³ (2 x10⁹/L)
   • Blodpladeantal ≥ 100.000 celler/mm³ (100x10⁹/L)
   • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x den øvre normale grænse (ULN)
   • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN eller direkte bilirubin ≤ 1 x ULN for patienter med totale bilirubinværdier > 1,5 ULN
   • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN for patienter med metastaser.)
   • GFR ≥ 50 mL/min/1,73m² ved CKD-EPI- eller MDRD-formlerne.
8. Alle andre kliniske laboratorieværdier anset for normale eller ikke klinisk signifikante af hovedundersøgeren/medundersøgeren.
9. Amning: Patienter må ikke amme. Da der er en ukendt men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moders behandling, skal amning ophøre før den første dosis af studielægemidlet.
10. Kvindelige patienter med reproduktiv potentiale skal undgå at blive gravide og anvende effektiv prævention under studiet og i 8 uger efter sidste dosis. Mandlige patienter med kvindelige partnere med reproduktiv potentiale skal anvende effektiv prævention under studiet og i 4 uger efter sidste dosis.
11. I stand og villig til at overholde alle protokolkrav og studieprocedure i hele studiet.
12. Evne til at forstå og blive informeret om studiet, vurderet af studieklinikpersonale

Eksklusionskriterier:

1. Patienter med historie for andre maligniteter, undtagen adækvat behandlet ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in-situ carcinom af cervix, kurativt behandlet in-situ carcinom af bryst, eller andre solide tumorer kurativt behandlet uden tegn på sygdom i > 5 år.
2. Patienter, der ikke er fuldstændigt kommet sig over nogen toksiciteter fra tidligere kemoterapi, hormonterapi, immunterapi, målrettet terapi eller radioterapier ≥ Grad 1 ifølge NCI CTCAE version 5.0, med undtagelse af alopeci.

3. Patienter, der har modtaget en af følgende behandlinger inden for de specificerede tidsrammer før screening:

   • Tidligere kemoterapi inden for 30 dage før screening (42 dage for mitomycin C eller nitrosouræstoffer).
   • Tidligere immunterapi, tidligere anti-tumor hormonterapi (for brystkræftpatienter) og tidligere radioterapi inden for 30 dage før screening.
   • Radioterapi er ikke tilladt under studiet. Administration af anden kemoterapi, immunterapi eller anti-tumor hormonterapi under studiet er ikke tilladt.
4. Patienter har haft større kirurgi inden for 30 dage før randomisering, eller patienter er ikke kommet sig efter tidligere større kirurgi.
5. Sensorisk / Perifer neuropati > Grad 1 ifølge NCI CTCAE version 5.0 ved screening.
6. Patienter med aktive hjernemetastaser. Patienter med behandlede hjernemetastaser er berettigede forudsat at de ikke har tegn på aktiv hjernesygdom og er ophørt med definitiv terapi (inklusive steroider) mindst 3 måneder før randomisering.
7. Kendt historie eller tilstedeværelse af enhver klinisk signifikant sygdom eller tilstand andet end kræft, medmindre vurderet som ikke klinisk signifikant af hovedundersøgeren/medundersøgeren. Dette inkluderer, men er ikke begrænset til, følgende: leversygdom, nyre/urinvejssygdom, gastrointestinal (f.eks. intra-abdominal inflammation), kardiovaskulær (f.eks. kongestivt hjertesvigt, ventrikulær arytmi, myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris), cerebrovaskulær, pulmonal (f.eks. interstitiel lungesygdom), endokrin, immunologisk, muskuløs-skelet, neurologisk, psykiatrisk, dermatologisk eller hematologisk (f.eks. blødningstilbøjelighed eller koagulopati).
8. Historie med vanskeligheder ved bloddonation eller svær tilgængelighed af central linje.

9. Kendt historie eller tilstedeværelse af:

   • Human Immunodeficiency Virus (HIV), Hepatitis B eller Hepatitis C (serologi for at bekræfte fravær er påkrævet inden for 7 dage før randomisering og vurderet baseret på lokale laboratorier);
   • Alkoholmisbrug eller -afhængighed inden for et år før randomisering;
   • Stofmisbrug eller -afhængighed (marihuana, amfetaminer, barbiturater, kokain, opiater og benzodiazepiner);
   • Overfølsomhed eller idiosynkratisk reaktion over for everolimus, andre rapamycin-derivater eller dets hjælpestoffer
   • Alvorlige allergiske reaktioner (f.eks. anafylaktiske reaktioner, angioødem).
10. Patienter må ikke deltage i nogen anden klinisk protokol eller undersøgelsesforsøg, der involverer administration af eksperimentel terapi og/eller brug af undersøgelsesenheder med terapeutisk hensigt inden for 30 dage før randomisering og mens de er tilmeldt dette studie. Forsigtighed anbefales ved administration af Sapu003 og samtidig med kendte substrater, PgP-hæmmere, hæmmere og induktorer af cytochrom P450-isoenzymerne CYP2C8 og CYP3A4.
11. Brug af stærke hæmmere af cytochrom P450 (CYP) enzymer (f.eks. fluoxetin, kinidin, erythromycin, ciprofloxacin, fluconazol, ketoconazol, diltiazem og HIV-antivirale midler) og stærke induktorer af CYP-enzymer (f.eks. barbiturater (phenobarbital), carbamazepin, phenytoin og rifampin) i de foregående 14 dage før randomisering indtil sidste blodprøvetagning i studiet.
12. Akut aktiv infektion, der kræver antibiotika, antivirale midler eller antimykotiske midler inden for 14 dage før randomisering
13. Gravide eller ammende kvinder.