Sapu003 w zaawansowanych nowotworach litych wrażliwych na mTOR

Kryteria włączenia:

1. Płeć i wiek: Pacjenci muszą mieć ≥ 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody.

   • Kohorta A (rak piersi HR+/HER2-): Pacjenci muszą być kobietami po menopauzie, zdefiniowanymi jako kobiety ≥ 18 lat z brakiem miesiączki przez ≥ 12 kolejnych miesięcy bez innej przyczyny patofizjologicznej.
   • Kohorta B (RCC, NET, guzy związane z TSC, HCC): Kwalifikujący się pacjenci obejmują dorosłych mężczyzn i kobiety z zaawansowaną chorobą.

2. Kohorta A - rak piersi HR+/HER2-:

   Kwalifikujący się pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

   • Posiadają histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego zaawansowanego (przerzutowego lub nieresekcyjnego) raka piersi dodatniego dla receptorów hormonalnych, ujemnego dla HER2 (zaawansowany HR+ BC)
   • Posiadają raka piersi w stadium IV lub miejscowo zaawansowanego według American Joint Committee on Cancer (AJCC) Cancer Staging Manual, siódme wydanie;
   • Doświadczyli niepowodzenia jakiejkolwiek kombinowanej terapii endokrynologicznej lub nawrotu w ciągu 6 miesięcy od chemioterapii adjuwantowej dla choroby przerzutowej lub miejscowo zaawansowanej. Wcześniejsza terapia powinna obejmować niesteroidowy inhibitor aromatazy, chyba że jest przeciwwskazana klinicznie;
   • Wyrazili zgodę na udział w badaniu i podpisali formularz świadomej zgody przed udziałem w jakichkolwiek czynnościach badania.

3. Kohorta B - inne zaawansowane guzy lite wrażliwe na mTOR:

   Kwalifikujący się pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

   • Posiadają histologicznie lub cytologicznie potwierdzoną zaawansowaną (przerzutową lub nieresekcyjną) chorobę w jednym z następujących typów nowotworów:

     • Rak nerkowokomórkowy (RCC)
     • Guzki neuroendokrynne (NET)
     • Guzy związane ze stwardnieniem guzowatym (TSC)
     • Rak wątrobowokomórkowy (HCC)
   • Posiadają chorobę mierzalną i/lub ocenialną według RECIST v1.1 (lub odpowiednich kryteriów, jeśli dotyczy).
   • Wykazali progresję lub nietolerancję co najmniej jednej wcześniejszej linii standardowej terapii odpowiedniej dla danego typu nowotworu, chyba że nie istnieje skuteczna standardowa terapia.
   • Wyrazili zgodę na udział w badaniu i podpisali formularz świadomej zgody przed udziałem w jakichkolwiek czynnościach badania.
4. Pacjenci muszą przyjmować stabilne dawki metforminy lub statyny
5. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
6. Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesięcy

7. Hematologia/chemia: Pacjent ma odpowiednią funkcję hematologiczną, nerkową i wątrobową zdefiniowaną przez następujące wartości laboratoryjne z badań przesiewowych uzyskane w ciągu 7 dni przed randomizacją i ocenione na podstawie lokalnych laboratoriów (pacjenci nie powinni otrzymać transfuzji w ciągu 7 dni przed oceną laboratoryjną badań przesiewowych):

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 2 000 komórek/mm3 (2 x109/L)
   • Liczba płytek krwi ≥ 100 000 komórek/mm3 (100x109/L)
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
   • Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x górnej granicy normy (GGN)
   • Całkowita bilirubina ≤ 1,5 x GGN lub bilirubina bezpośrednia ≤ 1 x GGN dla pacjentów z poziomem całkowitej bilirubiny > 1,5 GGN
   • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2,5 x GGN (≤ 5 x GGN dla pacjentów z przerzutami)
   • GFR ≥ 50 mL/min/1,73m2 według wzorów CKD-EPI lub MDRD.
8. Wszystkie inne wartości laboratoryjne uznane za prawidłowe lub nieistotne klinicznie przez głównego badacza/współbadacza.
9. Karmienie piersią: Pacjentki nie mogą karmić piersią. Ze względu na nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią w wyniku leczenia matki, karmienie piersią musi zostać przerwane przed pierwszą dawką leku badawczego.
10. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą unikać ciąży i stosować skuteczną antykoncepcję podczas badania oraz przez 8 tygodni po ostatniej dawce. Pacjenci płci męskiej z partnerkami w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas badania oraz przez 4 tygodnie po ostatniej dawce.
11. Zdolni i gotowi przestrzegać wszystkich wymagań protokołu i procedur badania przez cały czas trwania badania.
12. Zdolność do zrozumienia i poinformowania o charakterze badania, oceniona przez personel kliniki badawczej

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z historią innych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka skóry innego niż czerniak, radykalnie leczonego raka in situ szyjki macicy, radykalnie leczonego raka in situ piersi lub innych guzów litych radykalnie leczonych bez oznak choroby przez > 5 lat.
2. Pacjenci, którzy nie wyzdrowieli całkowicie z jakichkolwiek toksyczności po wcześniejszej chemioterapii, terapii hormonalnej, immunoterapii, terapii celowanej lub radioterapii ≥ stopnia 1 według NCI CTCAE wersja 5.0, z wyjątkiem łysienia.

3. Pacjenci, którzy otrzymali którąkolwiek z poniższych terapii w określonych ramach czasowych przed badaniem przesiewowym:

   • Wczesniejsza chemioterapia w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym (42 dni dla mitomycyny C lub nitrozoureas).
   • Wczesniejsza immunoterapia, wcześniejsza hormonalna terapia przeciwnowotworowa (dla pacjentów z rakiem piersi) i wcześniejsza radioterapia w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym.
   • Radioterapia nie jest dozwolona podczas badania. Podawanie innych chemioterapii, immunoterapii lub hormonalnej terapii przeciwnowotworowej podczas badania nie jest dozwolone.
4. Pacjenci przeszli poważną operację w ciągu 30 dni przed randomizacją lub nie wyzdrowieli z wcześniejszej poważnej operacji.
5. Neuropatia czuciowa/obwodowa > stopnia 1 według NCI CTCAE wersja 5.0 podczas badań przesiewowych.
6. Pacjenci z aktywnymi przerzutami do mózgu. Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się pod warunkiem, że nie mają oznak aktywnej choroby mózgowej i nie otrzymują ostatecznej terapii (w tym steroidów) przez co najmniej 3 miesiące przed randomizacją.
7. Znana historia lub obecność jakiejkolwiek istotnej klinicznie choroby lub stanu innego niż nowotwór, chyba że uznane za nieistotne klinicznie przez głównego badacza/współbadacza. Obejmuje to, ale nie ogranicza się do: wątroby, nerek/dróg moczowo-płciowych, przewodu pokarmowego (np. zapalenie wewnątrzbrzuszne), układu sercowo-naczyniowego (np. zastoinowa niewydolność serca, arytmia komorowa, zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa), mózgowo-naczyniowego, płucnego (np. śródmiąższowa choroba płuc), endokrynologicznego, immunologicznego, mięśniowo-szkieletowego, neurologicznego, psychiatrycznego, dermatologicznego lub hematologicznego (np. skaza krwotoczna lub koagulopatia).
8. Historia trudności z oddawaniem krwi lub trudności w dostępności do linii centralnej.

9. Znana historia lub obecność:

   • Wirusa niedoboru odporności (HIV), wirusowego zapalenia wątroby typu B lub wirusowego zapalenia wątroby typu C (serologia potwierdzająca brak jest wymagana w ciągu 7 dni przed randomizacją i oceniona na podstawie lokalnych laboratoriów);
   • Nadużywania alkoholu lub uzależnienia w ciągu jednego roku przed randomizacją;
   • Nadużywania narkotyków lub uzależnienia (marihuana, amfetaminy, barbiturany, kokaina, opiaty i benzodiazepiny);
   • Nadwrażliwości lub idiosynkrazji na ewerolimus, inne pochodne rapamycyny lub ich składniki pomocnicze
   • Cieżkich reakcji alergicznych (np. reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy).
10. Pacjenci nie mogą uczestniczyć w żadnym innym protokole klinicznym lub badaniu, które obejmuje podawanie terapii eksperymentalnej i/lub użycie urządzeń badawczych z intencją terapeutyczną w ciągu 30 dni przed randomizacją i podczas uczestnictwa w tym badaniu. Zaleca się ostrożność podczas podawania Sapu003 jednocześnie ze znanymi substratami, inhibitorami PgP, inhibitorami i induktorami izoenzymów cytochromu P450 CYP2C8 i CYP3A4.
11. Stosowanie jakichkolwiek silnych inhibitorów enzymów cytochromu P450 (CYP) (np. fluoksetyna, chinidyna, erytromycyna, cyprofloksacyna, flukonazol, ketokonazol, diltiazem i leki antyretrowirusowe HIV) i silnych induktorów enzymów CYP (np. barbiturany (fenobarbital), karbamazepina, fenytoina i ryfampicyna) w ciągu 14 dni przed randomizacją do ostatniego pobrania krwi w badaniu.
12. Ostra aktywna infekcja wymagająca antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych w ciągu 14 dni przed randomizacją
13. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.