Sapu003 u pokročilých mTOR-senzitivních solidních nádorů

Kritéria zařazení:

1. Pohlaví a věk: Pacienti musí být ve věku ≥ 18 let v době podepsání informovaného souhlasu.

   • Kohorta A (HR+/HER2- karcinom prsu): Vhodní pacienti musí být postmenopauzální ženy, definované jako ženy ≥ 18 let s amenoreou ≥ 12 po sobě jdoucích měsíců bez jiné patofyziologické příčiny.
   • Kohorta B (RCC, NET, nádory asociované s TSC, HCC): Vhodní pacienti zahrnují dospělé muže i ženy s pokročilým onemocněním.

2. Kohorta A HR+/HER2- karcinom prsu:

   Vhodní pacienti musí splňovat všechna následující kritéria:

   • Má histologicky nebo cytologicky doložený pokročilý (metastatický nebo neresekovatelný) hormonálně receptorově pozitivní, HER2 negativní karcinom prsu (pokročilý HR+ BC)
   • Má stádium IV nebo lokálně pokročilý karcinom prsu podle American Joint Committee on Cancer (AJCC) Cancer Staging Manual, sedmé vydání;
   • Selhal na jakékoli kombinované endokrinní terapii nebo došlo k relapsu do 6 měsíců od adjuvantní chemoterapie pro metastatické nebo lokálně pokročilé onemocnění. Předchozí léčba měla zahrnovat nesteroidní inhibitor aromatázy, pokud to není klinicky kontraindikováno;
   • Souhlasil s účastí ve studii a podepsal formulář informovaného souhlasu před účastí v jakékoli studijní aktivitě.

3. Kohorta B Ostatní pokročilé mTOR-senzitivní solidní tumory:

   Vhodní pacienti musí splňovat všechna následující kritéria:

   • Má histologicky nebo cytologicky potvrzené pokročilé (metastatické nebo neresekovatelné) onemocnění jednoho z následujících typů nádorů:

     • Renální buněčný karcinom (RCC)
     • Neuroendokrinní tumory (NET)
     • Nádory asociované s tuberózní sklerózou (TSC)
     • Hepatocelulární karcinom (HCC)
   • Má onemocnění měřitelné a/nebo hodnotitelné podle RECIST v1.1 (nebo příslušných kritérií, pokud je to možné).
   • Progrese na alespoň jedné předchozí linii standardní terapie vhodné pro daný typ nádoru nebo její nesnášenlivost, pokud neexistuje účinná standardní terapie.
   • Souhlasil s účastí ve studii a podepsal formulář informovaného souhlasu před účastí v jakékoli studijní aktivitě.
4. Pacienti musí být na stabilních dávkách metforminu nebo statinu
5. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
6. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce

7. Hematologie/biochemie: Pacient má adekvátní hematologickou, renální a jaterní funkci definovanou následujícími laboratorními hodnotami ze screeningu získanými do 7 dnů před randomizací a hodnocenými na základě místních laboratoří (pacienti by neměli dostat transfuzi do 7 dnů před screeningovými laboratorními vyšetřeními):

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 2 000 buněk/mm³ (2 x10⁹/L)
   • Počet trombocytů ≥ 100 000 buněk/mm³ (100x10⁹/L)
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN)
   • Celkový bilirubin ≤1,5 x ULN nebo přímý bilirubin ≤1 x ULN pro pacienty s celkovým bilirubinem > 1,5 ULN
   • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤5 x ULN pro pacienty s metastázami.)
   • GFR ≥ 50 mL/min/1,73m² podle vzorců CKD-EPI nebo MDRD.
8. Všechny ostatní klinické laboratorní hodnoty považované hlavním vyšetřovatelem/spoluvyšetřovatelem za normální nebo klinicky nevýznamné.
9. Kojení: Pacientky nesmí kojit. Vzhledem k neznámému, ale potenciálnímu riziku nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky, musí být kojení ukončeno před první dávkou studijního léku.
10. Ženy v reprodukčním věku musí zabránit otěhotnění a používat účinnou antikoncepci během studie a po dobu 8 týdnů po poslední dávce. Muži s partnerkami v reprodukčním věku musí používat účinnou antikoncepci během studie a po dobu 4 týdnů po poslední dávce.
11. Schopnost a ochota dodržovat všechny požadavky protokolu a studijní postupy po celou dobu trvání studie.
12. Schopnost porozumět a být informován o povaze studie, jak posoudí personál studijního centra

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s anamnézou jiných malignit, s výjimkou adekvátně léčeného nemelanomového karcinomu kůže, radikálně léčeného karcinomu in situ děložního hrdla, radikálně léčeného karcinomu in situ prsu nebo jiných solidních nádorů radikálně léčených bez známek onemocnění > 5 let.
2. Pacienti, kteří se plně nezotavili z jakýchkoli toxicit z předchozí chemoterapie, hormonální terapie, imunoterapie, cílené terapie nebo radioterapie ≥ Stupeň 1 podle NCI CTCAE verze 5.0, s výjimkou alopecie.

3. Pacienti, kteří dostali některou z následujících léčeb v určených časových obdobích před screeningem:

   • Předchozí chemoterapie do 30 dnů před screeningem (42 dnů pro mitomycin C nebo nitrosourea).
   • Předchozí imunoterapie, předchozí protinádorová hormonální terapie (pro pacienty s karcinomem prsu) a předchozí radioterapie do 30 dnů před screeningem.
   • Radioterapie není během studie povolena. Podávání jiné chemoterapie, imunoterapie nebo protinádorové hormonální terapie během studie není povoleno.
4. Pacienti podstoupili velký chirurgický výkon do 30 dnů před randomizací, nebo se pacienti nezotavili z předchozího velkého chirurgického výkonu.
5. Smyslová/periferní neuropatie > Stupeň 1 podle NCI CTCAE verze 5.0 při screeningu.
6. Pacienti s aktivními metastázami do mozku. Pacienti s léčenými metastázami do mozku jsou způsobilí za předpokladu, že nemají známky aktivního onemocnění mozku a jsou mimo definitivní terapii (včetně steroidů) alespoň 3 měsíce před randomizací.
7. Známá anamnéza nebo přítomnost jakéhokoli klinicky významného onemocnění nebo stavu jiného než rakovina, pokud to hlavní vyšetřovatel/spoluvyšetřovatel neurčí jako klinicky nevýznamné. To zahrnuje, ale není omezeno na následující: jaterní, renální/genitourinární, gastrointestinální (např. intraabdominální zánět), kardiovaskulární (např. městnavé srdeční selhání, komorová arytmie, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris), cerebrovaskulární, plicní (např. intersticiální plicní onemocnění), endokrinní, imunologické, muskuloskeletální, neurologické, psychiatrické, dermatologické nebo hematologické (např. krvácivá diatéza nebo koagulopatie).
8. Anamnéza obtíží s odběrem krve nebo obtížná dostupnost centrálního katétru.

9. Známá anamnéza nebo přítomnost:

   • Lidského imunodeficienčního viru (HIV), hepatitidy B nebo hepatitidy C (sérologie k potvrzení absence je vyžadována do 7 dnů před randomizací a hodnocena na základě místních laboratoří);
   • Zneužívání alkoholu nebo závislost na alkoholu do jednoho roku před randomizací;
   • Zneužívání drog nebo závislost na drogách (marihuana, amfetaminy, barbituráty, kokain, opiáty a benzodiazepiny);
   • Přecitlivělost nebo idiosynkratická reakce na everolimus, jiné deriváty rapamycinu nebo jeho pomocné látky
   • Těžké alergické reakce (např. anafylaktické reakce, angioedém).
10. Pacienti se nesmějí účastnit žádného jiného klinického protokolu nebo zkušební studie, která zahrnuje podávání experimentální terapie a/nebo použití zkušebních zařízení s terapeutickým záměrem do 30 dnů před randomizací a během účasti v této studii. Při podávání Sapu003 a současném podávání známých substrátů, inhibitorů PgP, inhibitorů a induktorů cytochromu P450 izoenzymů CYP2C8 a CYP3A4 se doporučuje opatrnost.
11. Užívání jakýchkoli silných inhibitorů cytochromu P450 (CYP) enzymů (např. fluoxetin, chinidin, erytromycin, ciprofloxacin, flukonazol, ketokonazol, diltiazem a antivirotika proti HIV) a silných induktorů CYP enzymů (např. barbituráty (fenobarbital), karbamazepin, fenytoin a rifampin) v předchozích 14 dnech před randomizací až do posledního odběru krve ve studii.
12. Akutní aktivní infekce vyžadující antibiotika, antivirotika nebo antimykotika do 14 dnů před randomizací
13. Těhotné nebo kojící ženy.