Sapu003 en tumores sólidos avanzados sensibles a mTOR

Criterios de inclusión:

1. Sexo y edad: Los pacientes deben tener ≥ 18 años en el momento del consentimiento informado.

   • Cohorte A (cáncer de mama HR+/HER2-): Las pacientes elegibles deben ser mujeres posmenopáusicas, definidas como mujeres ≥ 18 años con amenorrea durante ≥ 12 meses consecutivos sin otra causa fisiopatológica.
   • Cohorte B (CCR, TNE, tumores asociados a TSC, HCC): Los pacientes elegibles incluyen adultos de ambos sexos con enfermedad avanzada.

2. Cohorte A Cáncer de Mama HR+/HER2-:

   Los pacientes elegibles deben cumplir todos los siguientes criterios:

   • Tener cáncer de mama avanzado (metastásico o irresecable) con receptores hormonales positivos y HER2 negativo, documentado histológica o citológicamente (cáncer de mama HR+ avanzado)
   • Tener cáncer de mama en estadio IV o localmente avanzado según el Manual de Estadificación del Cáncer del Comité Conjunto Americano del Cáncer (AJCC), Séptima Edición;
   • Haber fracasado a cualquier terapia endocrina combinada o haber recaído dentro de los 6 meses posteriores a la quimioterapia adyuvante para enfermedad metastásica o localmente avanzada. La terapia previa debe haber incluido un inhibidor de la aromatasa no esteroideo, a menos que esté clínicamente contraindicado;
   • Haber acordado participar en el estudio y haber firmado el formulario de consentimiento informado antes de participar en cualquier actividad del estudio.

3. Cohorte B Otros Tumores Sólidos Avanzados Sensibles a mTOR:

   Los pacientes elegibles deben cumplir todos los siguientes criterios:

   • Tener enfermedad avanzada (metastásica o irresecable) confirmada histológica o citológicamente en uno de los siguientes tipos tumorales:

     • Carcinoma de Células Renales (CCR)
     • Tumores Neuroendocrinos (TNE)
     • Tumores asociados al Complejo de Esclerosis Tuberosa (TSC)
     • Carcinoma Hepatocelular (HCC)
   • Tener enfermedad medible y/o evaluable según RECIST v1.1 (o criterios relevantes, si aplica).
   • Haber progresado o ser intolerante a al menos una línea previa de terapia estándar apropiada para el tipo tumoral específico, a menos que no exista una terapia estándar efectiva.
   • Haber acordado participar en el estudio y haber firmado el formulario de consentimiento informado antes de participar en cualquier actividad del estudio.
4. Los pacientes deben estar en dosis estables de metformina o estatinas
5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
6. Expectativa de vida ≥ 3 meses

7. Hematología/química: El paciente tiene función hematológica, renal y hepática adecuada según los siguientes valores de laboratorio de cribado obtenidos dentro de los 7 días previos a la aleatorización y evaluados según laboratorios locales (los pacientes no deben haber recibido transfusión dentro de los 7 días antes de las evaluaciones de laboratorio de cribado):

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 2.000 células/mm³ (2 x10⁹/L)
   • Recuento de plaquetas ≥ 100.000 células/mm³ (100x10⁹/L)
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN)
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 veces LSN o bilirrubina directa ≤ 1 vez LSN para pacientes con niveles de bilirrubina total > 1,5 veces LSN
   • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2,5 veces LSN (≤ 5 veces LSN para pacientes con metástasis)
   • TFG ≥ 50 mL/min/1,73 m² según las fórmulas CKD-EPI o MDRD.
8. Todos los demás valores de laboratorio clínico considerados normales o no clínicamente significativos por el Investigador Principal/Subinvestigador.
9. Lactancia: Los pacientes no deben estar lactando. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre, la lactancia debe interrumpirse antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
10. Pacientes femeninas con potencial reproductivo deben evitar quedar embarazadas y usar anticoncepción efectiva durante el estudio y durante 8 semanas después de la última dosis. Pacientes masculinos con parejas femeninas con potencial reproductivo deben usar anticoncepción efectiva durante el estudio y durante 4 semanas después de la última dosis.
11. Capacidad y voluntad de cumplir con todos los requisitos del protocolo y procedimientos del estudio durante todo el curso del estudio.
12. Capacidad para comprender y ser informado sobre la naturaleza del estudio, evaluada por el personal clínico del estudio

Criterios de exclusión:

1. Pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, carcinoma in situ del cuello uterino tratado curativamente, carcinoma in situ de mama tratado curativamente u otros tumores sólidos tratados curativamente sin evidencia de enfermedad durante > 5 años.
2. Pacientes que no se hayan recuperado completamente de toxicidades de quimioterapia previa, terapia hormonal, inmunoterapia, terapia dirigida o radioterapias ≥ Grado 1 según NCI CTCAE versión 5.0, excepto alopecia.

3. Pacientes que hayan recibido cualquiera de los siguientes tratamientos dentro de los plazos especificados antes del cribado:

   • Quimioterapia previa dentro de los 30 días previos al cribado (42 días para mitomicina C o nitrosoureas).
   • Inmunoterapia previa, terapia hormonal antitumoral previa (para pacientes con cáncer de mama) y radioterapia previa dentro de los 30 días previos al cribado.
   • No se permite radioterapia durante el estudio. No se permite la administración de otra quimioterapia, inmunoterapia o terapia hormonal antitumoral durante el estudio.
4. Pacientes que hayan tenido cirugía mayor dentro de los 30 días previos a la aleatorización, o pacientes que no se hayan recuperado de cirugía mayor previa.
5. Neuropatía sensorial/periférica > Grado 1 según NCI CTCAE versión 5.0 en el cribado.
6. Pacientes con metástasis cerebrales activas. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles siempre que no tengan evidencia de enfermedad cerebral activa y hayan suspendido la terapia definitiva (incluidos esteroides) al menos 3 meses antes de la aleatorización.
7. Antecedentes conocidos o presencia de cualquier enfermedad o condición clínicamente significativa distinta al cáncer, a menos que sea determinada como no clínicamente significativa por el Investigador Principal/Subinvestigador. Esto incluye, pero no se limita a, lo siguiente: hepática, renal/genitourinaria, gastrointestinal (p. ej., inflamación intraabdominal), cardiovascular (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva, arritmia ventricular, infarto de miocardio, angina inestable), cerebrovascular, pulmonar (p. ej., enfermedad pulmonar intersticial), endocrina, inmunológica, musculoesquelética, neurológica, psiquiátrica, dermatológica o hematológica (p. ej., diátesis hemorrágica o coagulopatía).
8. Antecedentes de dificultad para donar sangre o dificultad en la accesibilidad de línea central.

9. Antecedentes conocidos o presencia de:

   • Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), Hepatitis B o Hepatitis C (se requiere serología para confirmar ausencia dentro de los 7 días previos a la aleatorización y evaluada según laboratorios locales);
   • Abuso o dependencia de alcohol dentro del año previo a la aleatorización;
   • Abuso o dependencia de drogas (marihuana, anfetaminas, barbitúricos, cocaína, opiáceos y benzodiacepinas);
   • Hipersensibilidad o reacción idiosincrásica a everolimus, otros derivados de rapamicina o sus excipientes
   • Reacciones alérgicas graves (p. ej., reacciones anafilácticas, angioedema).
10. Los pacientes no pueden participar en ningún otro protocolo clínico o ensayo de investigación que implique administración de terapia experimental y/o uso de dispositivos de investigación con intención terapéutica dentro de los 30 días previos a la aleatorización y mientras estén inscritos en este estudio. Se recomienda precaución al administrar Sapu003 concomitantemente con sustratos conocidos, inhibidores de PgP, inhibidores e inductores de las isoenzimas del citocromo P450 CYP2C8 y CYP3A4.
11. Uso de cualquier inhibidor fuerte de enzimas del citocromo P450 (CYP) (p. ej., fluoxetina, quinidina, eritromicina, ciprofloxacina, fluconazol, ketoconazol, diltiazem y antivirales para VIH) e inductores fuertes de enzimas CYP (p. ej., barbitúricos (fenobarbital), carbamazepina, fenitoína y rifampicina), en los 14 días anteriores a la aleatorización hasta la última extracción de sangre en el estudio.
12. Infección aguda activa que requiera antibióticos, agentes antivirales o agentes antifúngicos dentro de los 14 días previos a la aleatorización
13. Mujeres embarazadas o lactantes.