Sapu003 dans les tumeurs solides avancées sensibles à la mTOR

Critères d'inclusion :

1. Sexe et âge : Les patients doivent être âgés de ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé.

   • Cohorte A (cancer du sein HR+/HER2-) : Les patientes éligibles doivent être des femmes ménopausées, définies comme des femmes âgées de ≥ 18 ans avec une aménorrhée depuis ≥ 12 mois consécutifs sans autre cause physiopathologique.
   • Cohorte B (CCR, TNE, tumeurs associées à la sclérose tubéreuse de Bourneville, CHC) : Les patients éligibles incluent des adultes masculins et féminins avec une maladie avancée.

2. Cohorte A Cancer du sein HR+/HER2- :

   Les patientes éligibles doivent répondre à tous les critères suivants :

   • Présenter un cancer du sein avancé (métastatique ou non résécable) avec récepteurs hormonaux positifs et HER2 négatif, documenté histologiquement ou cytologiquement (cancer du sein HR+ avancé)
   • Avoir un cancer du sein de stade IV ou localement avancé selon le Manuel de stadification du cancer de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC), Septième Édition ;
   • Avoir échoué à toute thérapie endocrinienne combinée ou avoir rechuté dans les 6 mois suivant une chimiothérapie adjuvante pour une maladie métastatique ou localement avancée. La thérapie antérieure doit avoir inclus un inhibiteur de l'aromatase non stéroïdien sauf contre-indication clinique ;
   • Avoir accepté de participer à l'étude et avoir signé le formulaire de consentement éclairé avant toute participation aux activités de l'étude.

3. Cohorte B Autres tumeurs solides avancées sensibles à mTOR :

   Les patients éligibles doivent répondre à tous les critères suivants :

   • Présenter une maladie avancée (métastatique ou non résécable) confirmée histologiquement ou cytologiquement dans l'un des types tumoraux suivants :

     • Carcinome à cellules rénales (CCR)
     • Tumeurs neuroendocrines (TNE)
     • Tumeurs associées à la sclérose tubéreuse de Bourneville (STB)
     • Carcinome hépatocellulaire (CHC)
   • Avoir une maladie mesurable et/ou évaluable selon RECIST v1.1 (ou critères pertinents, le cas échéant).
   • Avoir progressé sous ou être intolérant à au moins une ligne antérieure de thérapie standard appropriée pour le type tumoral spécifique, sauf si aucune thérapie standard efficace n'existe.
   • Avoir accepté de participer à l'étude et avoir signé le formulaire de consentement éclairé avant toute participation aux activités de l'étude.
4. Les patients doivent être sous des doses stables de metformine ou de statine
5. État général (performance status) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
6. Espérance de vie ≥ 3 mois

7. Hématologie/biochimie : Le patient présente une fonction hématologique, rénale et hépatique adéquate définie par les valeurs de laboratoire de dépistage obtenues dans les 7 jours précédant la randomisation et évaluées sur la base des laboratoires locaux (les patients ne doivent pas avoir reçu de transfusion dans les 7 jours précédant les évaluations de laboratoire de dépistage) :

   • Numération des neutrophiles absolus (NNA) ≥ 2 000 cellules/mm³ (2 x 10⁹/L)
   • Numération plaquettaire ≥ 100 000 cellules/mm³ (100 x 10⁹/L)
   • Hémoglobine ≥ 9 g/dL
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN)
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN ou bilirubine directe ≤ 1 x LSN pour les patients avec des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN
   • AST (ASAT) / ALT (ALAT) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN pour les patients avec métastases.)
   • DFG ≥ 50 mL/min/1,73 m² selon les formules CKD-EPI ou MDRD.
8. Toutes les autres valeurs de laboratoire clinique considérées comme normales ou non cliniquement significatives par l'investigateur principal/investigateur subordonné.
9. Allaitement : Les patientes ne doivent pas allaiter. En raison d'un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère, l'allaitement doit être interrompu avant la première dose du médicament de l'étude.
10. Les patientes en âge de procréer doivent éviter de devenir enceintes et utiliser une contraception efficace pendant l'étude et pendant 8 semaines après la dernière dose. Les patients masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant l'étude et pendant 4 semaines après la dernière dose.
11. Capables et disposés à respecter toutes les exigences du protocole et les procédures de l'étude tout au long de l'étude.
12. Capacité à comprendre et à être informé de la nature de l'étude, évaluée par le personnel de la clinique de l'étude

Critères d'exclusion :

1. Patients avec des antécédents d'autres tumeurs malignes, à l'exception d'un cancer de la peau non mélanome traité de manière adéquate, d'un carcinome in situ du col de l'utérus traité curativement, d'un carcinome in situ du sein traité curativement, ou d'autres tumeurs solides traitées curativement sans preuve de maladie depuis > 5 ans.
2. Patients qui ne se sont pas complètement remis de toute toxicité de chimiothérapie, hormonothérapie, immunothérapie, thérapie ciblée ou radiothérapies antérieures ≥ Grade 1 selon NCI CTCAE version 5.0, à l'exception de l'alopécie.

3. Patients qui ont reçu l'un des traitements suivants dans les délais spécifiés avant le dépistage :

   • Chimiothérapie antérieure dans les 30 jours précédant le dépistage (42 jours pour la mitomycine C ou les nitrosourées).
   • Immunothérapie antérieure, hormonothérapie antitumorale antérieure (pour les patientes atteintes d'un cancer du sein) et radiothérapie antérieure dans les 30 jours précédant le dépistage.
   • La radiothérapie n'est pas autorisée pendant l'étude. L'administration d'autres chimiothérapies, immunothérapies ou hormonothérapies antitumorales pendant l'étude n'est pas autorisée.
4. Patients ayant subi une chirurgie majeure dans les 30 jours précédant la randomisation, ou patients ne s'étant pas remis d'une chirurgie majeure antérieure.
5. Neuropathie sensorielle/périphérique > Grade 1 selon NCI CTCAE version 5.0 au dépistage.
6. Patients avec des métastases cérébrales actives. Les patients avec des métastases cérébrales traitées sont éligibles à condition qu'ils n'aient aucune preuve de maladie cérébrale active et qu'ils aient arrêté la thérapie définitive (y compris les stéroïdes) au moins 3 mois avant la randomisation.
7. Antécédents connus ou présence de toute maladie ou condition cliniquement significative autre que le cancer, sauf si déterminée comme non cliniquement significative par l'investigateur principal/investigateur subordonné. Cela inclut, mais sans s'y limiter, les éléments suivants : hépatique, rénal/urogénital, gastro-intestinal (par exemple, inflammation intra-abdominale), cardiovasculaire (par exemple, insuffisance cardiaque congestive, arythmie ventriculaire, infarctus du myocarde, angine de poitrine instable), cérébrovasculaire, pulmonaire (par exemple, maladie pulmonaire interstitielle), endocrinien, immunologique, musculosquelettique, neurologique, psychiatrique, dermatologique ou hématologique (par exemple, diathèse hémorragique ou coagulopathie).
8. Antécédents de difficulté à donner du sang ou d'accessibilité difficile d'une voie centrale.

9. Antécédents connus ou présence de :

   • Virus de l'immunodéficience humaine (VIH), hépatite B ou hépatite C (une sérologie pour confirmer l'absence est requise dans les 7 jours précédant la randomisation et évaluée sur la base des laboratoires locaux) ;
   • Abus ou dépendance à l'alcool dans l'année précédant la randomisation ;
   • Abus ou dépendance aux drogues (marijuana, amphétamines, barbituriques, cocaïne, opiacés et benzodiazépines) ;
   • Hypersensibilité ou réaction idiosyncrasique à l'évérolimus, autres dérivés du rapamycine ou ses excipients
   • Réactions allergiques graves (par exemple, réactions anaphylactiques, angio-œdème).
10. Les patients ne peuvent participer à aucun autre protocole clinique ou essai investigational impliquant l'administration d'une thérapie expérimentale et/ou l'utilisation de dispositifs investigational à visée thérapeutique dans les 30 jours précédant la randomisation et pendant leur participation à cette étude. La prudence est recommandée lors de l'administration de Sapu003 et concomitamment avec des substrats connus, des inhibiteurs de PgP, des inhibiteurs et des inducteurs des isoenzymes du cytochrome P450 CYP2C8 et CYP3A4.
11. Utilisation de tout inhibiteur puissant des enzymes du cytochrome P450 (CYP) (par exemple, fluoxétine, quinidine, érythromycine, ciprofloxacine, fluconazole, kétoconazole, diltiazem et antiviraux contre le VIH) et inducteurs puissants des enzymes CYP (par exemple, barbituriques (phénobarbital), carbamazépine, phénytoïne et rifampicine), dans les 14 jours précédant la randomisation jusqu'au dernier prélèvement sanguin de l'étude.
12. Infection aiguë active nécessitant des antibiotiques, des antiviraux ou des antifongiques dans les 14 jours précédant la randomisation
13. Femmes enceintes ou allaitantes.