Sapu003 em Tumores Sólidos Avançados Sensíveis à mTOR

Critérios de Inclusão:

1. Sexo e Idade: Os doentes devem ter ≥ 18 anos de idade no momento do consentimento informado.

   • Cohorte A (cancro da mama HR+/HER2-): As doentes elegíveis devem ser mulheres pós-menopáusicas, definidas como mulheres ≥ 18 anos de idade com amenorreia durante ≥ 12 meses consecutivos sem outra causa fisiopatológica.
   • Cohorte B (CCR, NETs, tumores associados a TSC, HCC): Os doentes elegíveis incluem adultos de ambos os sexos com doença avançada.

2. Cohorte A Cancro da Mama HR+/HER2-:

   Os doentes elegíveis devem cumprir todos os seguintes critérios:

   • Ter cancro da mama avançado (metastático ou irressecável) com recetores hormonais positivos e HER2 negativo, documentado histológica ou citologicamente (cancro da mama HR+ avançado)
   • Ter cancro da mama em estadio IV ou localmente avançado de acordo com o Manual de Estadiamento do Cancro da American Joint Committee on Cancer (AJCC), Sétima Edição;
   • Ter falhado qualquer terapia endócrina combinada ou ter recidiva dentro de 6 meses após quimioterapia adjuvante para doença metastática ou localmente avançada. A terapia prévia deve ter incluído um inibidor da aromatase não esteroide, a menos que clinicamente contraindicado;
   • Ter concordado em participar no estudo e assinado o formulário de consentimento informado antes da participação em quaisquer atividades do estudo.

3. Cohorte B Outros Tumores Sólidos Avançados Sensíveis ao mTOR:

   Os doentes elegíveis devem cumprir todos os seguintes critérios:

   • Ter doença avançada (metastática ou irressecável) confirmada histológica ou citologicamente num dos seguintes tipos de tumor:

     • Carcinoma de Células Renais (CCR)
     • Tumores Neuroendócrinos (NETs)
     • Tumores associados ao Complexo de Esclerose Tuberosa (TSC)
     • Carcinoma Hepatocelular (HCC)
   • Ter doença mensurável e/ou avaliável de acordo com RECIST v1.1 (ou critérios relevantes, se aplicável).
   • Ter progressão ou ser intolerante a pelo menos uma linha prévia de terapia padrão apropriada para o tipo específico de tumor, a menos que não exista terapia padrão eficaz.
   • Ter concordado em participar no estudo e assinado o formulário de consentimento informado antes da participação em quaisquer atividades do estudo.
4. Os doentes devem estar em doses estáveis de metformina ou estatina
5. Estado funcional do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
6. Expectativa de vida ≥ 3 meses

7. Hematologia/química: O doente tem função hematológica, renal e hepática adequada, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais de rastreio obtidos dentro de 7 dias antes da randomização e avaliados com base em laboratórios locais (os doentes não devem ter recebido transfusão dentro de 7 dias antes das avaliações laboratoriais de rastreio):

   • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 2.000 células/mm3 (2 x109/L)
   • Contagem de plaquetas ≥ 100.000 células/mm3 (100x109/L)
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x o limite superior do normal (LSN)
   • Bilirrubina total ≤1,5 x LSN ou bilirrubina direta ≤1 x LSN para doentes com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN
   • AST (TGO) / ALT (TGP) ≤ 2,5 x LSN (≤5 x LSN para doentes com metástases.)
   • TFG ≥ 50 mL/min/1,73m2 pelas fórmulas CKD-EPI ou MDRD.
8. Todos os outros valores laboratoriais clínicos considerados normais ou não clinicamente significativos pelo Investigador Principal/Subinvestigador.
9. Aleitamento: As doentes não devem estar a amamentar. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em bebés lactentes secundários ao tratamento da mãe, o aleitamento deve ser interrompido antes da primeira dose do medicamento do estudo.
10. Doentes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem evitar engravidar e usar contraceção eficaz durante o estudo e durante 8 semanas após a última dose. Doentes do sexo masculino com parceiras com potencial reprodutivo devem usar contraceção eficaz durante o estudo e durante 4 semanas após a última dose.
11. Capaz e disposto a cumprir todos os requisitos do protocolo e procedimentos do estudo ao longo do estudo.
12. Capacidade de compreender e ser informado sobre a natureza do estudo, conforme avaliado pela equipa da clínica do estudo

Critérios de Exclusão:

1. Doentes com historial de outras neoplasias malignas, exceto cancro da pele não melanoma adequadamente tratado, carcinoma in situ do colo do útero tratado curativamente, carcinoma in situ da mama tratado curativamente, ou outros tumores sólidos tratados curativamente sem evidência de doença durante > 5 anos.
2. Doentes que não recuperaram completamente de quaisquer toxicidades de quimioterapia prévia, terapia hormonal, imunoterapia, terapia-alvo ou radioterapias ≥ Grau 1 segundo a versão 5.0 do NCI CTCAE, com exceção de alopécia.

3. Doentes que receberam qualquer um dos seguintes tratamentos dentro dos prazos especificados antes do rastreio:

   • Quimioterapia prévia dentro de 30 dias antes do rastreio (42 dias para mitomicina C ou nitrosoureias).
   • Imunoterapia prévia, terapia hormonal antitumoral prévia (para doentes com cancro da mama) e radioterapia prévia dentro de 30 dias antes do rastreio.
   • Radioterapia não é permitida durante o estudo. A administração de outra quimioterapia, imunoterapia ou terapia hormonal antitumoral durante o estudo não é permitida.
4. Doentes submetidos a cirurgia maior dentro de 30 dias antes da randomização, ou doentes que não recuperaram de cirurgia maior prévia.
5. Neuropatia sensorial/periférica > Grau 1 segundo a versão 5.0 do NCI CTCAE no Rastreio.
6. Doentes com metástases cerebrais ativas. Doentes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis desde que não tenham evidência de doença cerebral ativa e estejam fora de terapia definitiva (incluindo esteroides) pelo menos 3 meses antes da randomização.
7. Historial conhecido ou presença de qualquer doença ou condição clinicamente significativa além do cancro, a menos que determinado como não clinicamente significativo pelo Investigador Principal/Subinvestigador. Isto inclui, mas não se limita a, o seguinte: hepática, renal/geniturinária, gastrointestinal (ex., inflamação intra-abdominal), cardiovascular (ex., insuficiência cardíaca congestiva, arritmia ventricular, enfarte do miocárdio, angina instável), cerebrovascular, pulmonar (ex., doença pulmonar intersticial), endócrina, imunológica, musculoesquelética, neurológica, psiquiátrica, dermatológica ou hematológica (ex., diátese hemorrágica ou coagulopatia).
8. Historial de dificuldade em doar sangue ou dificuldade na acessibilidade de linha central.

9. Historial conhecido ou presença de:

   • Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH), Hepatite B ou Hepatite C (é necessária serologia para confirmar ausência dentro de 7 dias antes da randomização e avaliada com base em laboratórios locais);
   • Abuso ou dependência de álcool dentro de um ano antes da randomização;
   • Abuso ou dependência de drogas (marijuana, anfetaminas, barbitúricos, cocaína, opiáceos e benzodiazepinas);
   • Hipersensibilidade ou reação idiossincrática ao everolimus, outros derivados da rapamicina ou seus excipientes
   • Reações alérgicas graves (ex., reações anafiláticas, angioedema).
10. Os doentes não podem participar em qualquer outro protocolo clínico ou ensaio investigacional que envolva a administração de terapia experimental e/ou o uso de dispositivos investigacionais com intenção terapêutica dentro de 30 dias antes da randomização e enquanto inscritos neste estudo. Recomenda-se cautela ao administrar Sapu003 e concomitantemente com substratos conhecidos, inibidores da PgP, inibidores e indutores das isoenzimas do citocromo P450 CYP2C8 e CYP3A4.
11. Uso de quaisquer inibidores fortes das enzimas do citocromo P450 (CYP) (ex., fluoxetina, quinidina, eritromicina, ciprofloxacina, fluconazol, cetoconazol, diltiazem e antivirais para o VIH) e indutores fortes das enzimas CYP (ex., barbitúricos (fenobarbital), carbamazepina, fenitoína e rifampicina), nos 14 dias anteriores à randomização até à última colheita de sangue no estudo.
12. Infeção aguda ativa que requeira antibióticos, agentes antivirais ou agentes antifúngicos dentro de 14 dias antes da randomização
13. Mulheres grávidas ou a amamentar.