Sapu003 при распространённых mTOR-чувствительных солидных опухолях

Критерии включения:

1. Пол и возраст: Пациенты должны быть в возрасте ≥ 18 лет на момент получения информированного согласия.

   • Когорта A (HR+/HER2- рак молочной железы): Подходящие пациенты должны быть женщинами в постменопаузе, определенными как женщины в возрасте ≥ 18 лет с аменореей в течение ≥ 12 последовательных месяцев без другой патофизиологической причины.
   • Когорта B (ПКР, НЭО, опухоли, ассоциированные с TSC, ГЦК): Подходящие пациенты включают как мужчин, так и женщин взрослого возраста с распространенным заболеванием.

2. Когорта A HR+/HER2- рак молочной железы:

   Подходящие пациенты должны соответствовать всем следующим критериям:

   • Иметь гистологически или цитологически подтвержденный распространенный (метастатический или неоперабельный) гормон-рецептор-положительный, HER2-отрицательный рак молочной железы (распространенный HR+ РМЖ).
   • Иметь стадию IV или местно-распространенный рак молочной железы согласно руководству по стадированию рака Американского объединенного комитета по раку (AJCC), седьмое издание.
   • Иметь неудачу любой комбинированной эндокринной терапии или рецидив в течение 6 месяцев после адъювантной химиотерапии при метастатическом или местно-распространенном заболевании. Предыдущая терапия должна была включать нестероидный ингибитор ароматазы, если это не было клинически противопоказано.
   • Согласились участвовать в исследовании и подписали форму информированного согласия до участия в любых мероприятиях исследования.

3. Когорта B Другие распространенные mTOR-чувствительные солидные опухоли:

   Подходящие пациенты должны соответствовать всем следующим критериям:

   • Иметь гистологически или цитологически подтвержденное распространенное (метастатическое или неоперабельное) заболевание одного из следующих типов опухолей:

     • Почечно-клеточная карцинома (ПКР)
     • Нейроэндокринные опухоли (НЭО)
     • Опухоли, ассоциированные с туберозным склерозом (TSC)
     • Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК)
   • Иметь заболевание, измеримое и/или оцениваемое по критериям RECIST v1.1 (или соответствующим критериям, если применимо).
   • Иметь прогрессирование или непереносимость по крайней мере одной предшествующей линии стандартной терапии, подходящей для конкретного типа опухоли, если только не существует эффективной стандартной терапии.
   • Согласились участвовать в исследовании и подписали форму информированного согласия до участия в любых мероприятиях исследования.
4. Пациенты должны получать стабильные дозы метформина или статина.
5. Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2.
6. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.

7. Гематология/биохимия: Пациент имеет адекватную гематологическую, почечную и печеночную функцию, определенную следующими значениями скрининговых лабораторных исследований, полученными в течение 7 дней до рандомизации и оцененными на основе местных лабораторий (пациенты не должны были получать переливание крови в течение 7 дней до скрининговых лабораторных оценок):

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 2000 клеток/мм³ (2 x10⁹/л)
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 000 клеток/мм³ (100 x10⁹/л)
   • Гемоглобин ≥ 9 г/дл
   • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхней границы нормы (ВГН)
   • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН или прямой билирубин ≤ 1 x ВГН для пациентов с уровнями общего билирубина > 1,5 ВГН
   • АСТ (СГОТ)/АЛТ (СГПТ) ≤ 2,5 x ВГН (≤ 5 x ВГН для пациентов с метастазами)
   • СКФ ≥ 50 мл/мин/1,73 м² по формулам CKD-EPI или MDRD.
8. Все другие клинические лабораторные значения, считающиеся нормальными или не имеющими клинического значения главным исследователем/суб-исследователем.
9. Грудное вскармливание: Пациенты не должны кормить грудью. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск неблагоприятных событий у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, вторичный по отношению к лечению матери, грудное вскармливание должно быть прекращено до первой дозы исследуемого препарата.
10. Женщины репродуктивного потенциала должны избегать беременности и использовать эффективную контрацепцию во время исследования и в течение 8 недель после последней дозы. Мужчины с партнершами репродуктивного потенциала должны использовать эффективную контрацепцию во время исследования и в течение 4 недель после последней дозы.
11. Способны и готовы соблюдать все требования протокола и процедуры исследования на протяжении всего исследования.
12. Способность понимать и быть проинформированным о характере исследования, оцененная персоналом исследовательской клиники.

Критерии исключения:

1. Пациенты с историей других злокачественных новообразований, за исключением адекватно пролеченного немеланомного рака кожи, радикально пролеченного рака in situ шейки матки, радикально пролеченного рака in situ молочной железы или других солидных опухолей, радикально пролеченных без признаков заболевания > 5 лет.
2. Пациенты, которые не полностью восстановились от любых токсичностей от предыдущей химиотерапии, гормональной терапии, иммунотерапии, таргетной терапии или лучевой терапии ≥ 1 степени по NCI CTCAE версии 5.0, за исключением алопеции.

3. Пациенты, которые получали любое из следующих видов лечения в указанные сроки до скрининга:

   • Предыдущая химиотерапия в течение 30 дней до скрининга (42 дня для митомицина C или нитрозомочевин).
   • Предыдущая иммунотерапия, предыдущая противоопухолевая гормональная терапия (для пациентов с раком молочной железы) и предыдущая лучевая терапия в течение 30 дней до скрининга.
   • Лучевая терапия не разрешена во время исследования. Введение другой химиотерапии, иммунотерапии или противоопухолевой гормональной терапии во время исследования не разрешено.
4. Пациенты перенесли серьезную операцию в течение 30 дней до рандомизации, или пациенты не восстановились после предыдущей серьезной операции.
5. Сенсорная/периферическая нейропатия > 1 степени по NCI CTCAE версии 5.0 на момент скрининга.
6. Пациенты с активными метастазами в головной мозг. Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие при условии, что у них нет признаков активного заболевания головного мозга, и они не получают окончательную терапию (включая стероиды) по крайней мере за 3 месяца до рандомизации.
7. Известная история или наличие любого клинически значимого заболевания или состояния, кроме рака, если только главный исследователь/суб-исследователь не определит его как не клинически значимое. Это включает, но не ограничивается следующим: печеночные, почечные/мочеполовые, желудочно-кишечные (например, внутрибрюшное воспаление), сердечно-сосудистые (например, застойная сердечная недостаточность, желудочковая аритмия, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия), цереброваскулярные, легочные (например, интерстициальное заболевание легких), эндокринные, иммунологические, костно-мышечные, неврологические, психиатрические, дерматологические или гематологические (например, диатез кровоточивости или коагулопатия).
8. История трудностей со сдачей крови или трудностей с доступом к центральной линии.

9. Известная история или наличие:

   • Вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатита B или гепатита C (серология для подтверждения отсутствия требуется в течение 7 дней до рандомизации и оценивается на основе местных лабораторий);
   • Злоупотребления алкоголем или зависимости в течение одного года до рандомизации;
   • Злоупотребления наркотиками или зависимости (марихуана, амфетамины, барбитураты, кокаин, опиаты и бензодиазепины);
   • Гиперчувствительности или идиосинкразической реакции на эверолимус, другие производные рапамицина или его вспомогательные вещества;
   • Тяжелых аллергических реакций (например, анафилактических реакций, ангионевротического отека).
10. Пациенты не могут участвовать в каком-либо другом клиническом протоколе или исследовательском испытании, которое включает введение экспериментальной терапии и/или использование исследовательских устройств с терапевтической целью в течение 30 дней до рандомизации и во время участия в этом исследовании. Рекомендуется осторожность при назначении Sapu003 и одновременном применении с известными субстратами, ингибиторами PgP, ингибиторами и индукторами изоферментов цитохрома P450 CYP2C8 и CYP3A4.
11. Использование любых сильных ингибиторов ферментов цитохрома P450 (CYP) (например, флуоксетин, хинидин, эритромицин, ципрофлоксацин, флуконазол, кетоконазол, дилтиазем и ВИЧ-антиретровирусные препараты) и сильных индукторов ферментов CYP (например, барбитураты (фенобарбитал), карбамазепин, фенитоин и рифампин) в предыдущие 14 дней до рандомизации до последнего забора крови в исследовании.
12. Острая активная инфекция, требующая антибиотиков, противовирусных или противогрибковых средств в течение 14 дней до рандомизации.
13. Беременные или кормящие женщины.