Sapu003 i avanserte mTOR-følsomme solide tumorer

Inklusjonskriterier:

1. Kjønn og alder: Pasienter må være ≥ 18 år på tidspunktet for informert samtykke.

   • Kohort A (HR+/HER2- brystkreft): Kvalifiserte pasienter må være postmenopausale kvinner, definert som kvinner ≥ 18 år med amenoré i ≥ 12 påfølgende måneder uten en annen patofysiologisk årsak.
   • Kohort B (RCC, NETs, TSC-assosierte svulster, HCC): Kvalifiserte pasienter inkluderer både voksne menn og kvinner med avansert sykdom.

2. Kohort A HR+/HER2- Brystkreft:

   Kvalifiserte pasienter må oppfylle alle følgende:

   • Har histologisk eller cytologisk dokumentert avansert (metastatisk eller ikke-resekterbar) hormonreseptor-positiv, HER2-negativ brystkreft (avansert HR+ BC)
   • Har stadium IV eller lokalt avansert brystkreft i henhold til American Joint Committee on Cancer (AJCC) Cancer Staging Manual, syvende utgave;
   • Har mislyktes med enhver kombinasjon av endokrin terapi eller tilbakefall innen 6 måneder etter adjuvans kjemoterapi for metastatisk eller lokalt avansert sykdom. Tidligere terapi bør ha inkludert en ikke-steroidal aromatasehemmer med mindre klinisk kontraindisert;
   • Har samtykket til å delta i studien og signert informert samtykkeskjema før deltakelse i noen studieaktiviteter.

3. Kohort B Andre avanserte mTOR-følsomme solide svulster:

   Kvalifiserte pasienter må oppfylle alle følgende:

   • Har histologisk eller cytologisk bekreftet avansert (metastatisk eller ikke-resekterbar) sykdom i en av følgende svulsttyper:

     • Nyrecellekarcinom (RCC)
     • Neuroendokrine svulster (NETs)
     • Tuberøs sklerose kompleks (TSC)-assosierte svulster
     • Hepatocellulært karcinom (HCC)
   • Har sykdom som er målbart og/eller evaluerbart i henhold til RECIST v1.1 (eller relevante kriterier, hvis aktuelt).
   • Har progresjon på eller er intolerant til minst én tidligere linje med standardterapi egnet for den spesifikke svulsttypen, med mindre ingen effektiv standardterapi eksisterer.
   • Har samtykket til å delta i studien og signert informert samtykkeskjema før deltakelse i noen studieaktiviteter.
4. Pasienter må være på stabile doser av metformin eller statin
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 2.
6. Forventet levetid ≥ 3 måneder

7. Hematologi/kjemi: Pasienten har tilstrekkelig hematologisk, renal og hepatisk funksjon som definert av følgende screening laboratorieverdier innhentet innen 7 dager før randomisering og vurdert basert på lokale laboratorier (pasienter bør ikke ha mottatt transfusjon innen 7 dager før screening laboratorievurderingene):

   • Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥ 2 000 celler/mm³ (2 x10⁹/L)
   • Blodplater ≥ 100 000 celler/mm³ (100x10⁹/L)
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
   • Serum kreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
   • Total bilirubin ≤1,5 x ULN eller direkte bilirubin ≤1 x ULN for pasienter med totale bilirubinverdier > 1,5 ULN
   • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤5 x ULN for pasienter med metastaser.)
   • GFR ≥ 50 mL/min/1,73m² ved CKD-EPI eller MDRD formlene.
8. Alle andre kliniske laboratorieverdier ansett som normale eller ikke klinisk signifikante av hovedforskeren/underforskeren.
9. Amming: Pasienter må ikke være ammende. Fordi det er en ukjent men potensiell risiko for bivirkninger hos spedbarn som ammes sekundært til behandling av moren, må amming avsluttes før første dose av studiemedikamentet.
10. Kvinnelige pasienter med reproduktivt potensial for å unngå å bli gravid og for å bruke effektiv prevensjon under studien og i 8 uker etter siste dose. Mannlige pasienter med kvinnelige partnere med reproduktivt potensial for å bruke effektiv prevensjon under studien og i 4 uker etter siste dose.
11. I stand til og villig til å følge alle protokollkrav og studieprosedyrer gjennom hele studien.
12. Evne til å forstå og informeres om studiens natur, vurdert av studieklinnikkpersonalet

Eksklusjonskriterier:

1. Pasienter med historie om andre maligniteter, bortsett fra adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in-situ-carcinom i livmorhalsen, kurativt behandlet in-situ-carcinom i brystet, eller andre solide svulster kurativt behandlet uten tegn på sykdom i > 5 år.
2. Pasienter som ikke har fullstendig restituert fra eventuelle toksisiteter fra tidligere kjemoterapi, hormonterapi, immunterapi, målrettet terapi eller strålebehandlinger ≥ Grad 1 per NCI CTCAE versjon 5.0, med unntak av alopeci.

3. Pasienter som har mottatt noen av følgende behandlinger innenfor spesifiserte tidsrammer før screening:

   • Tidligere kjemoterapi innen 30 dager før screening (42 dager for mitomycin C eller nitrosoureaer).
   • Tidligere immunterapi, tidligere anti-tumor hormonterapi (for brystkreftpasienter), og tidligere strålebehandling innen 30 dager før screening.
   • Strålebehandling er ikke tillatt under studien. Administrering av annen kjemoterapi, immunterapi eller anti-tumor hormonterapi under studien er ikke tillatt.
4. Pasienter hadde større kirurgi innen 30 dager før randomisering, eller pasienter har ikke restituert fra tidligere større kirurgi.
5. Sensorisk/perifer nevropati > Grad 1 per NCI CTCAE versjon 5.0 ved screening.
6. Pasienter med aktive hjernemetastaser. Pasienter med behandlede hjernemetastaser er kvalifiserte forutsatt at de ikke har tegn på aktiv hjernesykdom og er avsluttet med definitiv terapi (inkludert steroider) minst 3 måneder før randomisering.
7. Kjent historie eller tilstedeværelse av enhver klinisk signifikant sykdom eller tilstand annet enn kreft med mindre vurdert som ikke klinisk signifikant av hovedforskeren/underforskeren. Dette inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: hepatisk, renal/genitourinær, gastrointestinal (f.eks. intra-abdominal inflammasjon), kardiovaskulær (f.eks. kongestiv hjertesvikt, ventrikulær arytmi, myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris), cerebrovaskulær, pulmonal (f.eks. interstitiell lungesykdom), endokrin, immunologisk, muskuloskeletal, nevrologisk, psykiatrisk, dermatologisk eller hematologisk (f.eks. blødningsdiatese eller koagulopati).
8. Historie med vanskeligheter med blodgivning eller vanskeligheter med tilgjengelighet av sentral linje.

9. Kjent historie eller tilstedeværelse av:

   • Humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B eller hepatitt C (serologi for å bekrefte fravær kreves innen 7 dager før randomisering og vurdert basert på lokale laboratorier);
   • Alkoholmisbruk eller -avhengighet innen ett år før randomisering;
   • Rusmiddelmisbruk eller -avhengighet (marihuana, amfetaminer, barbiturater, kokain, opiater og benzodiazepiner);
   • Overfølsomhet eller idiosynkratisk reaksjon på everolimus, andre rapamycin-derivater eller dets eksipienser
   • Alvorlige allergiske reaksjoner (f.eks. anafylaktiske reaksjoner, angioødem).
10. Pasienter kan ikke delta i noen annen klinisk protokoll eller forsøksstudie som involverer administrering av eksperimentell terapi og/eller bruk av undersøkelsesenheter med terapeutisk intensjon innen 30 dager før randomisering og mens de er påmeldt denne studien. Forsiktighet anbefales ved administrering av Sapu003 og samtidig med kjente substrater, PgP-hemmere, hemmer og induserere av cytochrom P450-isoenzymene CYP2C8 og CYP3A4.
11. Bruk av sterke hemmer av cytochrom P450 (CYP) enzymer (f.eks. fluoksetin, kinidin, erytromycin, ciprofloksacin, flukonazol, ketokonazol, diltiazem og HIV-antivirale midler) og sterke induserere av CYP enzymer (f.eks. barbiturater (fenobarbital), karbamazepin, fenytoin og rifampin), i de foregående 14 dagene før randomisering til siste blodprøvetaking i studien.
12. Akutt aktiv infeksjon som krever antibiotika, antivirale midler eller antimykotiske midler innen 14 dager før randomisering
13. Gravide eller ammende kvinner.