Pediatrisk Evaluering og Register for Leverkolestase i Canada (PEARL)

Genetisk betingede kolestatiske leversygdomme udgør en væsentlig årsag til kronisk leversygdom, morbiditet og levertransplantation hos børn. Blandt disse udgør Alagille syndrom (ALGS) og spektret af lidelser, der traditionelt er grupperet som Progressiv Familiær Intrahepatisk Kolestase (PFIC), en betydelig andel af pædiatrisk kolestase på verdensplan. Fremskridt inden for molekylærgenetik har vist, at PFIC kun repræsenterer en delmængde af en bredere og voksende gruppe af monogene sygdomme, der påvirker galdedannelsen, sekretionen og transporten. Som sådan er udtrykket Genetisk Intrahepatisk Kolestase (GIC) opstået som en mere inkluderende og biologisk præcis klassifikation, der omfatter både klassiske PFIC-lidelser og genetisk definerede kolestatiske tilstande, der ikke passer ind i eksisterende PFIC-subtyper.

Genetisk Intrahepatisk Kolestase (GIC) refererer til en heterogen gruppe af arvelige sygdomme karakteriseret ved nedsat galdesyresyntese, transport eller kanalikulær udskillelse, hvilket fører til kronisk intrahepatisk kolestase, der begynder i spædbarnsalderen eller barndommen. Denne kategori inkluderer, men er ikke begrænset til, sygdomme forårsaget af patogene varianter i gener såsom ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2, NR1H4, MYO5B og andre, samt nyligt beskrevne eller ultra-sjældne tilstande, der endnu ikke er formelt klassificeret. Det er vigtigt at bemærke, at den kliniske forløb, behandlingsrespons og langsigtede udfald af GIC varierer meget afhængigt af genotypen, hvilket understreger behovet for detaljerede, longitudinale, genotype-fænotype-forbundne data. Alagille syndrom, en multisystemisk lidelse oftest forårsaget af patogene varianter i JAG1 eller NOTCH2, repræsenterer en distinkt men beslægtet kolestatisk tilstand med betydelig variabilitet i leversværhedsgrad og udfald. På trods af overlappende terapeutiske strategier med GIC, især den stigende anvendelse af ileale galdesyre-transporter (IBAT) hæmmere. ALGS har unikke kliniske forløb, der kræver dedikeret, sygdoms-specifik undersøgelse inden for en samlet registerramme.

Canadian Pediatric Hepatology Research Group (CPHRG) er et nationalt samarbejdsnetværk, der omfatter alle akademiske pædiatriske hepatologicentre i hele Canada. Gruppen er dedikeret til at fremme forskning, forbedre kliniske resultater og informere sundhedspolitik for børn med leversygdomme gennem koordinerede, multicenter-initiativer. På trods af denne samlede nationale infrastruktur mangler Canada i øjeblikket et dedikeret pædiatrisk hepatologiregister fokuseret på genetiske kolestatiske lidelser.

Det primære formål med denne undersøgelse er at etablere et nationalt, multicenter, longitudinalt register for børn med ALGS og GIC i Canada, der inkorporerer både prospektiv indskrivning og retrospektiv dataindsamling, og sikrer standardiseret, højkvalitets dataindsamling på tværs af deltagende pædiatriske hepatologicentre.

De sekundære formål er: at karakterisere den naturlige historie for ALGS og GIC, herunder sygdomsprogression, kliniske resultater og komplikationer over tid, at evaluere den reelle effektivitet og sikkerhed af ileale galdesyre-transporter (IBAT) hæmmere og andre terapeutiske interventioner i rutinemæssig klinisk praksis, at vurdere langsigtede resultater forbundet med forskellige behandlingsstrategier og identificere uopfyldte kliniske behov for at informere fremtidige forskningsprioriteter og terapeutisk udvikling, at generere real-world evidens til at støtte klinisk beslutningstagning og informere sundhedspolitik, herunder lige adgang til specialiseret pleje og nye terapier for sjældne pædiatriske kolestatiske lidelser, og at støtte udviklingen og spredningen af standardiserede kliniske plejerammer og anbefalinger til bedste praksis på tværs af canadiske pædiatriske hepatologicentre.

Inklusionskriterier:

• Pædiatriske deltagere (<18 år) med genetisk bekræftet eller klinisk diagnosticeret ALGS eller nogen af de forskellige subtyper af GIC, hver forbundet med en distinkt genetisk mutation: A. PFIC Type 1 (FIC1-mangel) - Mutation i ATP8B1-genet. B. PFIC Type 2 (BSEP-mangel) - Mutation i ABCB11-genet. C. PFIC Type 3 (MDR3-mangel) - Mutation i ABCB4-genet. D. PFIC Type 4 (TJP2-mangel) - Mutation i TJP2-genet. E. PFIC Type 5 (FXR-mangel) - Mutation i NR1H4-genet. F. PFIC Type 6 (MYO5B-associeret) - Mutation i MYO5B-genet. G. Progressiv kolestase i det nordvestlige Quebec (PCNQ)-Mutation i UTP4-genet. Andre nye PFIC-lignende tilstande fortsætter med at blive identificeret og kan inkluderes i registret. Hvis yderligere tilstande identificeres til inklusion i registret, vil en protokolændring indsendes til REB-godkendelse.

• Indskrivning inden for canadiske pædiatriske levercentre, der deltager i registret. Disse inkluderer: Children's Hospital of Eastern Ontario (Ottawa, ON, Lead Site), CHU Sainte-Justine (Montreal, QC), McMaster Children's Hospital (Hamilton, ON), Montreal Children's Hospital (Montreal, QC), Alberta Children's Hospital (Calgary, AB), Stollery Children's Hospital (Edmonton, AB), Janeway Children's Health and Rehabilitation Centre (St. John's, NL), Jim Pattison Children's Hospital (Saskatoon, SK), Children's Hospital LHSC (London, ON), Children's Hospital IWK Health Centre (Halifax, NS), BC Children's Hospital (Vancouver, BC), HSC Winnipeg Children's Hospital (Winnipeg, MB), Hôpital de l'Enfant-Jésus (Quebec City, QC)
• Skriftligt informeret samtykke indhentet fra deltageren, hvis de har kapaciteten, eller forældre/værger, og samtykke fra deltagere efter behov.

Eksklusionskriterier:

• Manglende evne til at overholde opfølgningskrav (mistet til opfølgning)

Deltagere vil blive rekrutteret fra vores hepatologiklinikker retrospektivt (diagnosticeret den 1. januar 2022 eller senere) og prospektivt (ny diagnosticeret). Skriftligt samtykke/samtykke vil blive indhentet fra alle deltagere før dataindsamling fra deltagernes medicinske journal.

Metodologi for Retrospektive Deltagere

• Deltagere diagnosticeret mellem 1. januar 2022 og stedets dato for PEARL Register aktivering er berettigede til retrospektiv indskrivning.

• Deltagende steder vil udfylde en Retrospektiv Indskrivningsformular, der indfanger data tilgængelige på eller omkring diagnosetidspunktet, herunder:

  • Demografi og baseline kliniske karakteristika
  • Genetiske testresultater
  • Baseline laboratorie- og billeddata
  • Vækstparametre
  • Indledende sygdomsmanifestationer og behandlingshistorie

• For at balancere datakomplethed med gennemførlighed vil registret ikke kræve rekonstruktion af hvert historisk rutineklinikbesøg dvs. hver 4-6. måned indtil indskrivning. I stedet:

  o Årlige (8-12-måneders interval) retrospektive opfølgningsformularer kan udfyldes for perioden mellem diagnose og formelt registersamtykke.

  o Disse formularer er beregnet til at indfange centrale mellemliggende resultater, der muligvis ikke opfylder kriterier for større kliniske hændelser, som vil blive indfanget i særlig klinisk hændelsesformular som nedenfor.

• Særlige Kliniske Hændelsesformularer vil blive brugt til at indfange større hændelser, der er sket før samtykke, herunder:

  • Levertransplantation eller notering
  • Biliær omledning eller andre kirurgiske indgreb
  • Hospitaliseringer relateret til leversygdom
  • Hepatisk dekompensation eller malignitet
• Når informeret samtykke er opnået og deltageren er formelt indskrevet, vil retrospektive deltagere overgå til den standard prospektive opfølgningsplan, identisk med nyligt indskrevne prospektive deltagere.
• For at lette datahåndtering og minimere stedets byrde vil separate REDCap-værktøjer og indtastningslinks blive brugt til retrospektiv og prospektiv indskrivning. Retrospektive deltagere vil blive tydeligt markeret inden for REDCap for at tillade lagdelte analyser og passende håndtering af opfølgningstid.

Overgang af Retrospektive Deltagere til Prospektiv Opfølgning For deltagere indskrevet gennem den retrospektive arm vil opfølgningen være struktureret til at sikre kontinuitet og analytisk konsistens, når informeret samtykke er opnået. Som designet er retrospektiv dataindsamling begrænset til årlige (8-12-måneders interval) opfølgningsperioder før indskrivning, hvorefter alle deltagere overgår til den standard prospektive opfølgningsplan.

For eksempel kan en deltager diagnosticeret i 2022, der indskrives i registret i 2025, have op til tre årlige retrospektive opfølgningsformularer udfyldt, ud over Retrospektiv Indskrivningsformular, der indfanger centrale kliniske milepæle og behandlingseksponeringer i intervallet mellem diagnose og indskrivning. Ved at give informeret samtykke vil denne deltager derefter overgå til den standardiserede prospektive opfølgningscyklus, bestående af besøg hver 4-6. måned, identisk med deltagere indskrevet prospektivt ved diagnose.

I sådanne tilfælde, mens prospektiv opfølgning formelt begynder på tidspunktet for samtykke, vil deltagerens sygdomsforløb være forankret til datoen for den indledende diagnose. Derfor vil retrospektive opfølgningsdata bidrage til den tidlige del af det longitudinale datasæt, med det første prospektive besøg forekommende ca. 36-40 måneder efter diagnose, afhængigt af tidspunktet for indskrivning. Denne tilgang sikrer, at klinisk meningsfulde data før indskrivning indfanges uden at kræve udtømmende rekonstruktion af historiske besøg, samtidig med at der opretholdes en ensartet prospektiv opfølgningsramme efter samtykke.

For deltagere diagnosticeret tættere på tidspunktet for indskrivning (f.eks. i 2023 eller 2024), kan færre årlige retrospektive opfølgningsformularer udfyldes, og dem diagnosticeret nær datoen for samtykke kan overgå direkte til prospektiv opfølgning med minimal eller ingen retrospektive opfølgningsformularer. Dette fleksible design balancerer gennemførlighed med datakomplethed og tillader passende håndtering af variabel opfølgningsvarighed i efterfølgende tid-til-hændelse-analyser.

Metodologi for Prospektive Deltagere

• Deltagere ny diagnosticeret med ALGS eller GIC/PFIC på eller efter datoen for stedets aktivering i PEARL Registeret er berettigede til prospektiv indskrivning.
• Steder vil udfylde standard Indskrivningsformularen på tidspunktet for samtykke og indskrivning.
• Alle prospektive deltagere vil gennemgå struktureret opfølgning 6 måneder derefter ved hjælp af foruddefinerede kliniske, laboratorie-, billed-, elastografi- og medicinoverbliksformularer.
• Kliniske hændelser (f.eks. levertransplantation, hospitalisering) forekommende mellem planlagte besøg vil blive registreret gennem Særlig Klinisk Hændelsesformular.

Deltagere vil deltage i undersøgelsen indtil overgang til voksenpleje, medmindre registret lukkes, deltager tilbagetrækning, eller indtil studielægen beslutter at afslutte deltagelsen tidligt; hvad der kommer først. Hvis sidstnævnte, vil årsagen blive drøftet med deltageren.

Den informerede samtykkeproces er afgørende for den etiske gennemførelse af menneskelig forskning. I overensstemmelse med Tri-Council Policy Statement: Etisk adfærd for forskning, der involverer mennesker (TCPS2-2022), kan bevis for samtykke være indeholdt enten som en underskrevet samtykkeerklæring eller som dokumentation af forskeren med et andet passende middel til samtykke. Alle forskningsrelaterede aktiviteter udført inden for vil kun blive udført efter at forskeren har søgt de passende tilladelser fra rekrutterende deltagere. Den potentielle deltager vil blive informeret om, at deltagelse er frivillig, og at han/hun/de kan trække sig fra forskningsundersøgelsen når som helst. Når de er screenet baseret på studieinklusionskriterier, vil berettigede potentielle deltagere blive spurgt af et medlem af deltagerens plejekreds, om de er interesserede i at diskutere deltagelse med forskningspersonalet.

Rekrutteringsmaterialer Ingen rekrutteringsmaterialer vil blive brugt, da deltagere rekrutteres direkte fra klinikker.

Samtykkeproces og Dokumentation Kapacitet vil blive vurderet af Principal Investigator (PI) under deres klinikbesøg. Kapacitetsvurdering vil derefter blive videregivet til klinisk forskningsstudiepersonale. Det vil blive opfordret til, at deltageren underskriver samtykket selv, hvis de har kapaciteten (bestemt af PI) til at gøre det, ellers vil forældresamtykke blive indhentet. Deltagere, der ikke kan give samtykke, vil blive givet en samtykkeformular at læse og underskrive afhængigt af kapaciteten, sammen med forældresamtykke.

Når den potentielle deltager er blevet introduceret til forskningsteamet, vil forskningsteamet beskrive målene og processerne i undersøgelsen for dem. De vil få en papirkopi af samtykkeerklæringen afhængigt af præference og læse den omhyggeligt og stille eventuelle spørgsmål, de måtte have. Hvis de og deres forældre, efter behov, føler, at de har tilstrækkelig information om undersøgelsen og ønsker at deltage, vil samtykke blive indhentet. Hvis de har brug for mere tid til at overveje undersøgelsen, vil de blive opfordret til at tage samtykkeerklæringen med hjem; forskningsteamet vil følge op, hvis deltageren anmoder om yderligere tid til at gennemgå samtykket eller diskutere med familie eller venner. Hvis de vælger at give samtykke derefter, kan de medbringe deres underskrevne samtykkeerklæring, eller modtage en ny kopi ved deres næste planlagte klinikbesøg.

Dataindsamling af retrospektive deltagere vil begynde efter at skriftligt samtykke er opnået. Fra datoen samtykke er opnået, vil studiebesøg følge den prospektive kalender for dataindsamling. Hvis samtykke nægtes eller tilbagetrækkes, vil dataindsamling ophøre for deltageren. Hvis en deltager tilbagetrækker deres samtykke under undersøgelsen, forbliver data, der allerede er indsamlet, i studiedatabasen, men der vil ikke blive indsamlet yderligere data.

Efter Samtykke/Samtykke:

• Deltagere vil blive tildelt et unikt studie-ID, registreret i studiemasterlisten og markeret i EPIC som indskrevet. Dette studie-ID vil også blive brugt i REDCap.
• Forskningsteamet vil dokumentere eventuelle deltagere, der afviser eller trækker sig tilbage.

Datapunkter indfanget ved Baseline (Indskrivningsdata):

• Navn på Person, der Rapporterer Sagen: Da der er mange steder, gør det det lettere at have navnet på den rapporterende person, hvis vi skal gennemgå manglende data, uoverensstemmelser osv.
• Demografi: Alder ved diagnose, køn, etnicitet og familiehistorie med leversygdom

• Kliniske Data:

  o Symptomer inklusive kløe, gulsot, træthed

  o Tegn inklusive hepatosplenomegali og vækstdata.

  • Komorbiditeter såsom hjertefejl (ALGS), hørenedsættelse (ATP8B1-mangel) eller andre.
  • Nuværende medicin, tidligere terapier og respons på behandlinger.

• Laboratoriedata:

  • Levenzymer (ALT, AST, GGT, alkalisk fosfatase), bilirubin (total og direkte), INR, albumin, totalprotein. Serum galdesyre (hvis tilgængelig)
  • Faste lipidprofil, galdesyrer, CBC og vitamin-niveauer (A, D, E, K).
  • AFP

• Billeddiagnostik:

  o Leverultralyd med Doppler for tegn på portal hypertension eller biliære abnormiteter.

• Genetiske Data:

  o JAG1, NOTCH2 for ALGS; ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2, NR1H4, MYO5B for PFIC-subtyper og andre relevante genetiske data for andre GIC-lidelser. (Genetiske resultater er begrænset til patogene/sandsynligvis patogene varianter relevante for kolestatisk leversygdomsdiagnose som dokumenteret i den kliniske journal vil blive indsamlet. Vi vil ikke indsamle bred genomisk data osv., den genetiske test udført for disse deltagere inkluderer kun mutationer set og ikke udvidede data, da disse er sygdoms-specifikke paneler.)

• Fibroscan (Elastografi):

  o Leverstivhed og CAP-score for ikke-invasiv fibrosevurdering.

• Leverbiopsi

• Vækst & Ernæring:

  o Højde-for-alder z-score, vægt-for-alder z-score, BMI z-score og hovedomkreds (<2 år), MUAC i cm.

• Kliniske Hændelser:

  • Kirurgisk historie (f.eks. biliær omledning, levertransplantation), hospitaliseringer og sygdomsrelaterede komplikationer (ascites, øvre gastrointestinal blødning, spontan bakteriell peritonitis, hepatisk encefalopati, hepatocellulært karcinom, levertransplantation, død).

Opfølgning (6-måneders Besøg):

• Revurdering af kliniske symptomer, medicin, laboratorieprøver, billeddiagnostik, Fibroscan, Leverbiopsi og vækstparametre.
• Dokumentation af nye hændelser, herunder dekompensation, transplantation, hospitaliseringer og dødelighed.

Potentielle Risici & Fordele Risiko: Da dette er en ikke-interventionel undersøgelse, er deltagere ikke direkte i risiko. Der er dog en risiko for databrud af personlig sundhedsinformation, og vi vil tage alle nødvendige forholdsregler for at forhindre dette i at ske. For at minimere denne risiko vil et unikt studie-ID-nummer blive tildelt hver deltager. En adgangskodebeskyttet fil, der forbinder studie-ID-nummer og PHI, vil blive gemt på en krypteret computer på det lokale center. Kun personale på det lokale sted vil have adgang til sammenkædningsloggen. Vi vil sikre, at de personlige oplysninger indsamlet under undersøgelsen holdes private, krypterede og låste med kun nøgleforskningsmedlemmer, der har adgang til dem. Men selv med disse sikkerhedsforanstaltninger er der en risiko for databrud. Disse risici afbødes ved at bruge kodede data, adgangskontrol, stedspecifikke sammenkædningslogge og de-identificerede eksportfiler. Disse risici eksisterer også med fremtidig brug af data, men afbødes ved kun at dele kodede data.

Fordel: Der er muligvis ingen potentiel fordel for deltagere, men vi håber, at de oplysninger, vi lærer fra dette register, vil hjælpe dem med pædiatrisk leverkolestase i fremtiden.

Statistisk Analyseplan Vi vil bruge Clinical Research Unit (CRU) på Children's Hospital of Eastern Ontario (CHEO) til statistisk analyse. Beskrivende statistik vil blive anvendt på indsamlede data. Vi vil beregne median og interkvartilområde (IQR) eller middelværdi og standardafvigelse (SD) for kontinuerte variabler afhængigt af fordelingen. Kategoriske variabler vil blive rapporteret som antal og numeriske proportioner. Kontinuerte variabler vil blive sammenlignet med rangsumanalyser/t-test og proportioner med chi-i-anden-analyser efter behov. Vi vil udføre ujusteret såvel som justeret logistisk regressionsanalyse.

Stikprøvestørrelsesbegrundelse PEARL Registeret har til formål at indskrive cirka 220 pædiatriske deltagere diagnosticeret med Alagille Syndrom (ALGS) eller Genetisk Intrahepatisk Kolestase (GIC), inklusive definerede PFIC-subtyper.

Primær Endepunktsanalyse Det primære endepunkt er Hændelsesfri Overlevelse (EFS), defineret som overlevelse uden levertransplantation, biliær omledningskirurgi, hepatisk dekompensation eller død.

Tid-til-hændelse-analyser vil blive udført ved hjælp af Kaplan-Meier-metoder, med sammenligning mellem behandlingseksponerede og ikke-eksponerede grupper udført ved hjælp af log-rank-testen. Cox proportional hazards regression vil blive brugt til at estimere hazard ratios og justere for relevante kovariater, herunder men ikke begrænset til:

• Alder ved diagnose
• Sygdomskategori (ALGS vs. GIC/PFIC)
• Genotype (hvor tilgængelig)
• Baseline sygdomsværhedsmarkører
• Behandlingseksponering (f.eks. IBAT-hæmmere)

Dataindsamling og -håndtering Vi vil bruge en Centraliseret elektronisk database (Redcap) med robuste datasikkerhedsforanstaltninger. REDCap er en sikker webapplikation til at bygge og administrere onlineundersøgelser og databaser. Mens REDCap kan bruges til at indsamle næsten enhver type data, er den specifikt rettet mod at understøtte online eller offline dataindsamling til forskningsundersøgelser og kvalitetsoperationer. REDCap Consortium, et stort støttenetværk af samarbejdspartnere, består af tusinder af aktive institutionelle partnere i over hundrede lande, der bruger og understøtter REDCap på forskellige måder. Enkelte steder kan vælge at indsamle datasæt på papir eller andre elektroniske formater før indtastning af oplysningerne i registret, men sikkerheden af eventuelle stedspecifikke processer vil blive adresseret og hvis nødvendigt godkendt af centret med deres specifikke etikkomité. På CHEO vil vi indtaste data direkte i registret og vil ikke opretholde en separat datafil. REB-godkendelse er påkrævet på hver deltagende institution med DTA/DUA-kontrakter med primært sted. Deltageroplysninger såsom navn eller hospitalsnummer vil ikke blive indsamlet. Fødselsdato vil blive indsamlet for at beregne alder ved opfølgnings tidspunkter, men vil ikke blive inkluderet i nogen oversigtsdatasrapporter. Data vil blive de-identificeret og opbevaret med strenge fortrolighedsprotokoller. Vi har udviklet standardiserede SOPs (Standard Operating Procedures) for at opretholde konsistens og høj datakvalitet.

Fremtidig brug af data/ Datadeling Data indsamlet til denne forskning kan bruges i fremtidig forskning inden for eller ud over det generelle forskningsområde for den nuværende undersøgelse (fremtidig brug af data). Forskere uden for denne specifikke undersøgelse kan anmode om adgang til de kodede data til nye forskningsformål. Deltagere vil ikke blive bedt om at give yderligere informeret samtykke til brug af deres data til fremtidig forskning. Fremtidig forskning kan blive udført inden for Canada. Datadeling uden for Canada er ikke planlagt indledningsvis. Hvis fremtidigt internationalt samarbejde foreslås, vil kun de-identificerede data blive delt under aftaler og med passende REB-godkendelser. Fremtidige adgangsanmodninger (interne eller eksterne) vil kræve: skriftligt forslag, styregruppegennemgang for overensstemmelse med mål/videnskabelig fortjeneste, gennemførlighed, overlap/dobbelarbejde og etikkrav. Eventuelle godkendte yderligere indsamlinger vil fortsætte med passende REB-gennemgang (og datadelingsaftaler efter behov).

Budget Industri støtte fra farmaceutiske virksomheder (Mirum, Medison) til bæredygtig finansiering for at støtte operationelle omkostninger pr. deltager pr. indskrivning og det primære sted til at administrere registret. Såvel som finansiering til CRU/REDCap udviklingsteams for deres støtte til dette projekt.

Mirum og Medison vil ikke have nogen rolle i den videnskabelige gennemførelse af registret, herunder studiedesign, dataindsamling, analyse, fortolkning eller publiceringsbeslutninger, og/eller ejerskab af studiedata.

Manuskripter, Abstracts og Vidensspredning Alle centre, der aktivt deltager i dataindsamling og bidrager til deltagerindskrivning, vil blive anerkendt i alle større vidensspredningsoutput, herunder abstracts, præsentationer og manuskripter. Forfatterskab på peer-reviewed publikationer vil følge International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) retningslinjer, hvilket sikrer, at alle bidragende undersøgere er retfærdigt repræsenteret som forfattere eller gruppebidragydere. Foreslåede manuskripter eller analyser, der anvender registerdata, vil kræve Styregruppegennemgang og godkendelse før igangsættelse for at sikre overensstemmelse med registermål, forhindre dobbeltarbejde og opretholde videnskabelig strenghed.