Évaluation et Registre Pédiatriques pour la Cholestase Hépatique au Canada (PEARL)

Les maladies hépatiques cholestatiques d'origine génétique représentent une cause majeure de maladie hépatique chronique, de morbidité et de transplantation hépatique chez l'enfant. Parmi celles-ci, le syndrome d'Alagille (ALGS) et le spectre des troubles traditionnellement regroupés sous le nom de cholestase intrahépatique familiale progressive (PFIC) représentent une proportion substantielle de la cholestase pédiatrique dans le monde. Les progrès de la génétique moléculaire ont démontré que la PFIC ne représente qu'un sous-ensemble d'un groupe plus large et en expansion de troubles monogéniques affectant la formation, la sécrétion et le transport de la bile. À ce titre, le terme de cholestase intrahépatique génétique (GIC) est apparu comme une classification plus inclusive et biologiquement plus précise, englobant à la fois les troubles PFIC classiques et les conditions cholestatiques définies génétiquement qui ne correspondent pas aux sous-types PFIC existants.

La cholestase intrahépatique génétique (GIC) désigne un groupe hétérogène de troubles héréditaires caractérisés par une altération de la synthèse, du transport ou de l'excrétion canaliculaire des acides biliaires, conduisant à une cholestase intrahépatique chronique débutant dans la petite enfance ou l'enfance. Cette catégorie comprend, sans s'y limiter, les troubles causés par des variants pathogènes dans des gènes tels que ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2, NR1H4, MYO5B, et d'autres, ainsi que des conditions nouvellement décrites ou ultra-rares qui ne sont pas encore formellement classées. Il est important de noter que l'évolution clinique, la réponse au traitement et les résultats à long terme de la GIC varient considérablement selon le génotype, soulignant le besoin de données granulaires, longitudinales et liées au génotype-phénotype. Le syndrome d'Alagille, un trouble multisystémique le plus souvent causé par des variants pathogènes dans JAG1 ou NOTCH2, représente une condition cholestatique distincte mais apparentée avec une variabilité significative de la sévérité hépatique et des résultats. Malgré des stratégies thérapeutiques qui se chevauchent avec la GIC, notamment l'utilisation croissante des inhibiteurs du transporteur iléal des acides biliaires (IBAT), l'ALGS a des trajectoires cliniques uniques qui justifient une investigation dédiée et spécifique à la maladie dans le cadre d'un registre unifié.

Le Groupe canadien de recherche en hépatologie pédiatrique (CPHRG) est un réseau collaboratif national comprenant tous les centres universitaires d'hépatologie pédiatrique à travers le Canada. Le groupe est dédié à faire progresser la recherche, à améliorer les résultats cliniques et à éclairer les politiques de santé pour les enfants atteints de maladies hépatiques grâce à des initiatives coordonnées et multicentriques. Malgré cette infrastructure nationale unifiée, le Canada manque actuellement d'un registre d'hépatologie pédiatrique dédié aux troubles cholestatiques génétiques.

L'objectif principal de cette étude est d'établir un registre national, multicentrique et longitudinal pour les enfants atteints d'ALGS et de GIC au Canada, intégrant à la fois l'inclusion prospective et la collecte de données rétrospectives, et garantissant une capture de données standardisée et de haute qualité dans tous les centres d'hépatologie pédiatrique participants.

Les objectifs secondaires sont : de caractériser l'histoire naturelle de l'ALGS et de la GIC, y compris la progression de la maladie, les résultats cliniques et les complications au fil du temps ; d'évaluer l'efficacité et la sécurité en vie réelle des inhibiteurs du transporteur iléal des acides biliaires (IBAT) et d'autres interventions thérapeutiques dans la pratique clinique courante ; d'évaluer les résultats à long terme associés à différentes stratégies de traitement et d'identifier les besoins cliniques non satisfaits pour éclairer les futures priorités de recherche et le développement thérapeutique ; de générer des preuves en vie réelle pour soutenir la prise de décision clinique et éclairer les politiques de santé, y compris l'accès équitable aux soins spécialisés et aux thérapies émergentes pour les troubles cholestatiques pédiatriques rares ; et de soutenir le développement et la diffusion de cadres de soins cliniques standardisés et de recommandations de bonnes pratiques dans tous les centres canadiens d'hépatologie pédiatrique.

Critères d'inclusion :

• Participants pédiatriques (<18 ans) avec un ALGS confirmé génétiquement ou diagnostiqué cliniquement ou l'un des divers sous-types de GIC, chacun associé à une mutation génétique distincte : A. PFIC Type 1 (Déficit en FIC1) - Mutation dans le gène ATP8B1. B. PFIC Type 2 (Déficit en BSEP) - Mutation dans le gène ABCB11. C. PFIC Type 3 (Déficit en MDR3) - Mutation dans le gène ABCB4. D. PFIC Type 4 (Déficit en TJP2) - Mutation dans le gène TJP2. E. PFIC Type 5 (Déficit en FXR) - Mutation dans le gène NR1H4. F. PFIC Type 6 (Associé à MYO5B) - Mutation dans le gène MYO5B. G. Cholestase progressive du nord-ouest du Québec (PCNQ) - Mutation dans le gène UTP4. D'autres conditions nouvelles de type PFIC continuent d'être identifiées et peuvent être incluses dans le registre. Si des conditions supplémentaires sont identifiées pour inclusion dans le registre, un amendement du protocole sera soumis pour approbation par le CÉR.

• Inclusion dans les centres hépatologiques pédiatriques canadiens participant au registre. Ceux-ci incluent : Hôpital pour enfants de l'est de l'Ontario (Ottawa, ON, site principal), CHU Sainte-Justine (Montréal, QC), Hôpital pour enfants McMaster (Hamilton, ON), Hôpital de Montréal pour enfants (Montréal, QC), Alberta Children's Hospital (Calgary, AB), Stollery Children's Hospital (Edmonton, AB), Janeway Children's Health and Rehabilitation Centre (St. John's, NL), Jim Pattison Children's Hospital (Saskatoon, SK), Children's Hospital LHSC (London, ON), Children's Hospital IWK Health Centre (Halifax, NS), BC Children's Hospital (Vancouver, BC), HSC Winnipeg Children's Hospital (Winnipeg, MB), Hôpital de l'Enfant-Jésus (Québec, QC)
• Consentement éclairé écrit obtenu du participant s'il en a la capacité, ou des parents/tuteurs, et assentiment des participants le cas échéant.

Critères d'exclusion :

• Incapacité à se conformer aux exigences de suivi (perdu de vue)

Les participants seront recrutés dans nos cliniques d'hépatologie de manière rétrospective (diagnostiqués le 1er janvier 2022 ou après) et prospective (nouvellement diagnostiqués). Un consentement/assentiment écrit sera obtenu de tous les participants avant la collecte de données à partir du dossier médical des participants.

Méthodologie pour les participants rétrospectifs

• Les participants diagnostiqués entre le 1er janvier 2022 et la date d'activation du registre PEARL du site sont éligibles à l'inclusion rétrospective.

• Les sites participants rempliront un formulaire d'inclusion rétrospective, capturant les données disponibles au moment du diagnostic ou proches de celui-ci, y compris :

  • Données démographiques et caractéristiques cliniques de base
  • Résultats des tests génétiques
  • Données de laboratoire et d'imagerie de base
  • Paramètres de croissance
  • Manifestations initiales de la maladie et antécédents de traitement

• Pour équilibrer l'exhaustivité des données avec la faisabilité, le registre n'exigera pas la reconstruction de chaque visite de routine historique (c'est-à-dire tous les 4-6 mois jusqu'à l'inclusion). Au lieu de cela :

  o Des formulaires de suivi rétrospectif annuel (intervalle de 8-12 mois) peuvent être complétés pour la période entre le diagnostic et le consentement formel au registre.

  o Ces formulaires visent à capturer les principaux résultats intermédiaires qui pourraient ne pas répondre aux critères d'événements cliniques majeurs, qui seront capturés dans un formulaire d'événement clinique spécial comme ci-dessous.

• Des formulaires d'événement clinique spécial seront utilisés pour capturer les événements majeurs survenant avant le consentement, y compris :

  • Transplantation hépatique ou inscription sur liste d'attente
  • Dérivation biliaire ou autres interventions chirurgicales
  • Hospitalisations liées à la maladie hépatique
  • Décompensation hépatique ou malignité
• Une fois le consentement éclairé obtenu et le participant formellement inclus, les participants rétrospectifs passeront au calendrier de suivi prospectif standard, identique à celui des nouveaux participants prospectifs.
• Pour faciliter la gestion des données et minimiser la charge des sites, des instruments REDCap et des liens de saisie distincts seront utilisés pour l'inclusion rétrospective et prospective. Les participants rétrospectifs seront clairement identifiés dans REDCap pour permettre des analyses stratifiées et une gestion appropriée du temps de suivi.

Transition des participants rétrospectifs vers le suivi prospectif Pour les participants inclus via le volet rétrospectif, le suivi sera structuré pour assurer la continuité et la cohérence analytique une fois le consentement éclairé obtenu. Par conception, la collecte de données rétrospectives est limitée aux périodes de suivi annuel (intervalle de 8-12 mois) avant l'inclusion, après quoi tous les participants passent au calendrier de suivi prospectif standard.

Par exemple, un participant diagnostiqué en 2022 et inclus dans le registre en 2025 peut avoir jusqu'à trois formulaires de suivi rétrospectif annuel complétés, en plus du formulaire d'inclusion rétrospective, capturant les étapes cliniques clés et les expositions aux traitements pendant l'intervalle entre le diagnostic et l'inclusion. Après avoir fourni son consentement éclairé, ce participant passera ensuite au cycle de suivi prospectif standardisé, consistant en des visites tous les 4-6 mois, identique aux participants inclus prospectivement au moment du diagnostic.

Dans de tels cas, bien que le suivi prospectif commence formellement au moment du consentement, la trajectoire de la maladie du participant sera ancrée à la date du diagnostic initial. En conséquence, les données de suivi rétrospectif contribueront à la partie initiale de l'ensemble de données longitudinal, la première visite prospective survenant environ 36-40 mois après le diagnostic, selon le moment de l'inclusion. Cette approche garantit que les données cliniquement significatives pré-inclusion sont capturées sans nécessiter une reconstruction exhaustive des visites historiques, tout en maintenant un cadre de suivi prospectif uniforme après le consentement.

Pour les participants diagnostiqués plus près du moment de l'inclusion (par exemple, en 2023 ou 2024), moins de formulaires de suivi rétrospectif annuel peuvent être complétés, et ceux diagnostiqués près de la date du consentement peuvent passer directement au suivi prospectif avec peu ou pas de formulaires de suivi rétrospectif. Cette conception flexible équilibre faisabilité et exhaustivité des données et permet une gestion appropriée de la durée variable du suivi dans les analyses ultérieures de temps jusqu'à l'événement.

Méthodologie pour les participants prospectifs

• Les participants nouvellement diagnostiqués avec ALGS ou GIC/PFIC à la date d'activation du site dans le registre PEARL ou après sont éligibles à l'inclusion prospective.
• Les sites rempliront le formulaire d'inclusion standard au moment du consentement et de l'inclusion.
• Tous les participants prospectifs subiront un suivi structuré à 6 mois, puis tous les 6 mois, en utilisant des formulaires prédéfinis de revue clinique, de laboratoire, d'imagerie, d'élastographie et de médication.
• Les événements cliniques (par exemple, transplantation hépatique, hospitalisation) survenant entre les visites programmées seront enregistrés via le formulaire d'événement clinique spécial.

Les participants participeront à l'étude jusqu'à la transition vers les soins adultes, à moins que le registre ne soit fermé, que le participant ne se retire, ou que le médecin de l'étude ne décide de mettre fin à la participation plus tôt ; selon ce qui survient en premier. Dans ce dernier cas, la raison sera discutée avec le participant.

Le processus de consentement éclairé est essentiel à la conduite éthique de la recherche humaine. Conformément à l'Énoncé de politique des trois conseils : Éthique de la recherche avec des êtres humains (EPTC2-2022), la preuve du consentement peut être contenue soit sous forme de formulaire de consentement signé, soit sous forme de documentation par le chercheur avec un autre moyen approprié de consentement. Toutes les activités de recherche menées le seront uniquement après que le chercheur aura obtenu les autorisations appropriées des participants recrutés. Le participant potentiel sera informé que la participation est volontaire et qu'il/elle/iel peut se retirer de l'étude de recherche à tout moment. Une fois sélectionnés sur la base des critères d'inclusion de l'étude, les participants potentiels éligibles seront interrogés par un membre de l'entourage de soins du participant pour savoir s'ils sont intéressés à discuter de la participation avec le personnel de recherche.

Matériel de recrutement Aucun matériel de recrutement ne sera utilisé, car les participants sont recrutés directement dans les cliniques.

Processus et documentation du consentement La capacité sera évaluée par le chercheur principal (CP) lors de leur visite à la clinique. L'évaluation de la capacité sera ensuite transmise au personnel de l'étude de recherche clinique. Il sera encouragé que le participant signe lui-même le consentement s'il en a la capacité (déterminée par le CP) de le faire, sinon le consentement parental sera obtenu. Les participants incapables de fournir un consentement se verront proposer un formulaire d'assentiment à lire et à signer selon leur capacité, ainsi qu'un consentement parental.

Une fois que le participant potentiel a été présenté à l'équipe de recherche, l'équipe de recherche lui décrira les objectifs et les processus de l'étude. Ils recevront une copie papier du formulaire de consentement selon leur préférence et pourront le lire attentivement et poser toutes les questions qu'ils pourraient avoir. S'ils et leur(s) parent(s), le cas échéant, estiment avoir des informations adéquates sur l'étude et souhaitent participer, le consentement sera obtenu. S'ils ont besoin de plus de temps pour considérer l'étude, ils seront encouragés à emporter le formulaire de consentement à la maison ; l'équipe de recherche fera un suivi si le participant demande plus de temps pour examiner le consentement ou pour discuter avec la famille ou des amis. S'ils choisissent de consentir par la suite, ils peuvent apporter leur formulaire de consentement signé, ou recevoir une nouvelle copie lors de leur prochaine visite clinique programmée.

La collecte de données des participants rétrospectifs commencera après l'obtention du consentement écrit. À partir de la date d'obtention du consentement, les visites d'étude suivront le calendrier prospectif pour la collecte de données. Si le consentement est refusé ou retiré, la collecte de données cessera pour le participant. Si un participant retire son consentement pendant l'étude, les données déjà collectées resteront dans la base de données de l'étude, mais aucune autre donnée ne sera collectée.

Après le consentement/assentiment :

• Les participants se verront attribuer un identifiant d'étude unique, enregistré dans la liste maîtresse de l'étude et marqué dans EPIC comme inclus. Cet identifiant d'étude sera également utilisé dans REDCap.
• L'équipe de recherche documentera tout participant qui refuse ou se retire.

Points de données capturés à l'inclusion (Données d'inclusion) :

• Nom de la personne rapportant le cas : Comme il y a de nombreux sites, avoir le nom de la personne rapportant facilite en cas de révision de données manquantes, d'incohérences, etc.
• Démographie : Âge au diagnostic, sexe, ethnicité et antécédents familiaux de maladie hépatique

• Données cliniques :

  o Symptômes incluant prurit, jaunisse, fatigue

  o Signes incluant hépatosplénomégalie et données de croissance.

  • Comorbidités telles que malformations cardiaques (ALGS), déficience auditive (déficit en ATP8B1) ou autres.
  • Médications actuelles, thérapies antérieures et réponse aux traitements.

• Données de laboratoire :

  • Enzymes hépatiques (ALT, AST, GGT, phosphatase alcaline), bilirubine (totale et directe), INR, albumine, protéines totales. Acides biliaires sériques (si disponibles)
  • Profil lipidique à jeun, acides biliaires, NFS, et niveaux de vitamines (A, D, E, K).
  • AFP

• Imagerie :

  o Échographie hépatique avec Doppler pour signes d'hypertension portale ou d'anomalies biliaires.

• Données génétiques :

  o JAG1, NOTCH2 pour ALGS ; ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2, NR1H4, MYO5B pour les sous-types PFIC, et autres données génétiques pertinentes pour d'autres troubles GIC. (Les résultats génétiques sont limités aux variants pathogènes/susceptibles d'être pathogènes pertinents pour le diagnostic de maladie hépatique cholestatique tels que documentés dans le dossier clinique seront collectés. Nous ne collecterons pas de données génomiques étendues, etc., le test génétique effectué pour ces participants n'inclut que les mutations observées et non des données étendues car ce sont des panels spécifiques à la maladie.)

• Fibroscan (Élastographie) :

  o Rigidité hépatique et score CAP pour l'évaluation non invasive de la fibrose.

• Biopsie hépatique

• Croissance & Nutrition :

  o Score z taille pour âge, score z poids pour âge, score z IMC, et périmètre crânien (<2 ans), PB en cm.

• Événements cliniques :

  • Antécédents chirurgicaux (par exemple, dérivation biliaire, transplantation hépatique), hospitalisations et complications liées à la maladie (ascite, hémorragie digestive haute, péritonite bactérienne spontanée, encéphalopathie hépatique, carcinome hépatocellulaire, transplantation hépatique, décès).

Suivi (visites tous les 6 mois) :

• Réévaluation des symptômes cliniques, des médicaments, des tests de laboratoire, de l'imagerie, du Fibroscan, de la biopsie hépatique et des paramètres de croissance.
• Documentation des nouveaux événements, y compris décompensation, transplantation, hospitalisations et mortalité.

Risques et bénéfices potentiels Risque : Comme il s'agit d'une étude non interventionnelle, les participants ne sont pas directement à risque. Cependant, il existe un risque de violation des données de santé personnelles, et nous prendrons toutes les mesures nécessaires pour empêcher que cela ne se produise. Pour minimiser ce risque, un identifiant d'étude unique sera attribué à chaque participant. Un fichier protégé par mot de lien liant l'identifiant d'étude et les informations de santé personnelles sera stocké sur un ordinateur crypté au centre local. Seul le personnel du site local aura accès au journal de liaison. Nous veillerons à ce que les informations personnelles collectées pendant l'étude soient gardées privées, cryptées et verrouillées, seuls les membres clés de l'équipe de recherche y ayant accès. Cependant, même avec ces garanties, il existe un risque de violation de données. Ces risques sont atténués par l'utilisation de données codées, des contrôles d'accès, des journaux de liaison au niveau du site et des exportations dé-identifiées. Ces risques existent également avec les utilisations futures des données, mais sont atténués en ne partageant que des données codées.

Bénéfice : Il n'y aura peut-être aucun bénéfice potentiel pour les participants, mais nous espérons que les informations que nous apprendrons de ce registre aideront ceux atteints de cholestase hépatique pédiatrique à l'avenir.

Plan d'analyse statistique Nous utiliserons l'Unité de recherche clinique (URC) de l'Hôpital pour enfants de l'est de l'Ontario (CHEO) pour l'analyse statistique. Des statistiques descriptives seront appliquées aux données collectées. Nous calculerons la médiane et l'intervalle interquartile (IQR) ou la moyenne et l'écart-type (SD) pour les variables continues selon la distribution. Les variables catégorielles seront rapportées en nombre et proportions numériques. Les variables continues seront comparées avec des analyses de somme des rangs/test t et les proportions avec des analyses du chi carré le cas échéant. Nous effectuerons une analyse de régression logistique non ajustée ainsi qu'ajustée.

Justification de la taille d'échantillon Le registre PEARL vise à inclure environ 220 participants pédiatriques diagnostiqués avec le syndrome d'Alagille (ALGS) ou la cholestase intrahépatique génétique (GIC), y compris les sous-types PFIC définis.

Analyse du critère de jugement principal Le critère de jugement principal est la survie sans événement (EFS), définie comme la survie sans transplantation hépatique, chirurgie de dérivation biliaire, décompensation hépatique ou décès.

Les analyses de temps jusqu'à l'événement seront menées en utilisant les méthodes de Kaplan-Meier, avec une comparaison entre les groupes exposés et non exposés au traitement effectuée en utilisant le test du log-rank. La régression des risques proportionnels de Cox sera utilisée pour estimer les rapports de risque et ajuster pour les covariables pertinentes, y compris mais sans s'y limiter :

• Âge au diagnostic
• Catégorie de maladie (ALGS vs. GIC/PFIC)
• Génotype (si disponible)
• Marqueurs de sévérité de la maladie de base
• Exposition au traitement (par exemple, inhibiteurs IBAT)

Collecte et gestion des données Nous utiliserons une base de données électronique centralisée (Redcap) avec des mesures de sécurité robustes. REDCap est une application web sécurisée pour créer et gérer des enquêtes et des bases de données en ligne. Bien que REDCap puisse être utilisé pour collecter pratiquement tout type de données, il est spécifiquement conçu pour prendre en charge la capture de données en ligne ou hors ligne pour les études de recherche et les opérations de qualité. Le Consortium REDCap, un vaste réseau de soutien de collaborateurs, est composé de milliers de partenaires institutionnels actifs dans plus d'une centaine de pays qui utilisent et soutiennent REDCap de diverses manières. Les sites individuels peuvent choisir de collecter les ensembles de données sur papier ou d'autres formats électroniques avant de transcrire les informations dans le registre, mais la sécurité de tout processus spécifique au site sera abordée et, si nécessaire, approuvée par le centre avec son comité d'éthique spécifique. À CHEO, nous transcrirons les données directement dans le registre et ne maintiendrons pas de fichier de données séparé. L'approbation du CÉR est requise dans chaque institution participante avec des contrats DTA/DUA avec le site principal. Les informations des participants telles que le nom ou le numéro d'hôpital ne seront pas collectées. La date de naissance sera collectée afin de calculer l'âge aux moments du suivi mais ne sera pas incluse dans les rapports de données sommaires. Les données seront dé-identifiées et stockées avec des protocoles de confidentialité stricts. Nous avons développé des SOP standardisées (procédures opératoires standard) pour maintenir la cohérence et une haute qualité des données.

Utilisations futures des données / Partage de données Les données collectées pour cette recherche peuvent être utilisées dans de futures recherches à l'intérieur ou au-delà du domaine général de recherche de l'étude actuelle (utilisations futures des données). Des chercheurs extérieurs à cette étude spécifique peuvent demander l'accès aux données codées pour de nouveaux objectifs de recherche. Il ne sera pas demandé aux participants de fournir un consentement éclairé supplémentaire pour l'utilisation de leurs données pour de futures recherches. Les futures recherches peuvent être menées à l'intérieur du Canada. Le partage de données à l'extérieur du Canada n'est pas prévu initialement. Si une collaboration internationale future est proposée, seules des données dé-identifiées seraient partagées sous accord et avec les approbations appropriées du CÉR. Les demandes d'accès futures (internes ou externes) nécessiteront : une proposition écrite, une revue par le comité de pilotage pour l'alignement avec les objectifs/le mérite scientifique, la faisabilité, le chevauchement/la duplication et les exigences éthiques. Toute collecte supplémentaire approuvée se déroulera avec l'examen approprié du CÉR (et des accords de partage de données le cas échéant).

Budget Soutien de l'industrie des sociétés pharmaceutiques (Mirum, Medison) pour un financement durable afin de soutenir les coûts opérationnels par participant par inclusion et le site principal pour gérer le registre. Ainsi que le financement pour les équipes de développement de l'URC/REDCap pour leur soutien dans ce projet.

Mirum et Medison n'auront aucun rôle dans la conduite scientifique du registre, y compris la conception de l'étude, la collecte de données, l'analyse, l'interprétation ou les décisions de publication, et/ou la propriété des données de l'étude.

Manuscrits, résumés et diffusion des connaissances Tous les centres qui participent activement à la collecte de données et contribuent à l'inclusion des participants seront reconnus dans toutes les principales productions de diffusion des connaissances, y compris les résumés, présentations et manuscrits. La paternité sur les publications évaluées par les pairs suivra les directives du Comité international des éditeurs de revues médicales (ICMJE), garantissant que tous les investigateurs contributeurs sont équitablement représentés en tant qu'auteurs ou contributeurs de groupe. Les manuscrits ou analyses proposés utilisant les données du registre nécessiteront l'examen et l'approbation du comité de pilotage avant de procéder pour assurer l'alignement avec les objectifs du registre, prévenir la duplication des efforts et maintenir la rigueur scientifique.