Avaliação e Registo Pediátrico para Colestase Hepática no Canadá (PEARL)

As doenças hepáticas colestáticas de origem genética representam uma causa importante de doença hepática crónica, morbilidade e transplante hepático em crianças. Entre estas, a síndrome de Alagille (ALGS) e o espectro de distúrbios tradicionalmente agrupados como Colestase Intra-Hepática Familiar Progressiva (PFIC) representam uma proporção substancial da colestase pediátrica em todo o mundo. Os avanços na genética molecular demonstraram que a PFIC representa apenas um subconjunto de um grupo mais amplo e em expansão de distúrbios monogénicos que afetam a formação, secreção e transporte da bílis. Como tal, o termo Colestase Intra-Hepática Genética (GIC) surgiu como uma classificação mais abrangente e biologicamente precisa, englobando tanto as doenças clássicas de PFIC como as condições colestáticas definidas geneticamente que não se enquadram nos subtipos existentes de PFIC.

A Colestase Intra-Hepática Genética (GIC) refere-se a um grupo heterogéneo de doenças hereditárias caracterizadas por uma síntese, transporte ou excreção canalicular de ácidos biliares comprometidos, levando a colestase intra-hepática crónica que começa na infância ou na idade pediátrica. Esta categoria inclui, mas não se limita a, distúrbios causados por variantes patogénicas em genes como ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2, NR1H4, MYO5B e outros, bem como condições recentemente descritas ou ultra-raras que ainda não estão formalmente classificadas. É importante notar que o curso clínico, a resposta ao tratamento e os resultados a longo prazo da GIC variam amplamente consoante o genótipo, sublinhando a necessidade de dados granulares, longitudinais e ligados ao genótipo-fenótipo. A síndrome de Alagille, uma doença multissistémica mais frequentemente causada por variantes patogénicas em JAG1 ou NOTCH2, representa uma condição colestática distinta mas relacionada com uma variabilidade significativa na gravidade e resultados hepáticos. Apesar de estratégias terapêuticas sobrepostas com a GIC, particularmente o uso crescente de inibidores do transportador ileal de ácidos biliares (IBAT), a ALGS tem trajetórias clínicas únicas que justificam uma investigação dedicada e específica da doença dentro de um quadro de registo unificado.

O Grupo de Investigação em Hepatologia Pediátrica Canadiano (CPHRG) é uma rede colaborativa nacional que compreende todos os centros académicos de hepatologia pediátrica em todo o Canadá. O grupo dedica-se a avançar a investigação, melhorar os resultados clínicos e informar políticas de saúde para crianças com doenças hepáticas através de iniciativas coordenadas e multicêntricas. Apesar desta infraestrutura nacional unificada, o Canadá carece atualmente de um registo de hepatologia pediátrica dedicado focado em distúrbios colestáticos genéticos.

O objetivo principal deste estudo é estabelecer um registo nacional, multicêntrico e longitudinal para crianças com ALGS e GIC no Canadá, incorporando tanto o recrutamento prospetivo como a recolha de dados retrospetivos, e garantindo uma captura de dados padronizada e de alta qualidade em todos os centros de hepatologia pediátrica participantes.

Os objetivos secundários são: caracterizar a história natural da ALGS e da GIC, incluindo a progressão da doença, resultados clínicos e complicações ao longo do tempo; avaliar a eficácia e segurança no mundo real dos inibidores do transportador ileal de ácidos biliares (IBAT) e outras intervenções terapêuticas na prática clínica de rotina; avaliar os resultados a longo prazo associados a diferentes estratégias de tratamento e identificar necessidades clínicas não satisfeitas para informar futuras prioridades de investigação e desenvolvimento terapêutico; gerar evidências do mundo real para apoiar a tomada de decisões clínicas e informar políticas de saúde, incluindo o acesso equitativo a cuidados especializados e terapias emergentes para doenças colestáticas pediátricas raras; e apoiar o desenvolvimento e disseminação de quadros de cuidados clínicos padronizados e recomendações de melhores práticas em todos os centros de hepatologia pediátrica canadenses.

Critérios de inclusão:

• Participantes pediátricos (<18 anos) com ALGS confirmada geneticamente ou diagnosticada clinicamente ou qualquer um dos vários subtipos de GIC, cada um associado a uma mutação genética distinta: A. PFIC Tipo 1 (Deficiência de FIC1) - Mutação no gene ATP8B1. B. PFIC Tipo 2 (Deficiência de BSEP) - Mutação no gene ABCB11. C. PFIC Tipo 3 (Deficiência de MDR3) - Mutação no gene ABCB4. D. PFIC Tipo 4 (Deficiência de TJP2) - Mutação no gene TJP2. E. PFIC Tipo 5 (Deficiência de FXR) - Mutação no gene NR1H4. F. PFIC Tipo 6 (Associada a MYO5B) - Mutação no gene MYO5B. G. Colestase progressiva do noroeste de Quebec (PCNQ) - Mutação no gene UTP4. Outras condições semelhantes a PFIC continuam a ser identificadas e podem ser incluídas no registo. Se forem identificadas condições adicionais para inclusão no registo, será submetida uma emenda ao protocolo para aprovação do REB.

• Recrutamento em centros hepáticos pediátricos canadenses que participam no registo. Estes incluem: Children's Hospital of Eastern Ontario (Ottawa, ON, Sítio Líder), CHU Sainte-Justine (Montreal, QC), McMaster Children's Hospital (Hamilton, ON), Montreal Children's Hospital (Montreal, QC), Alberta Children's Hospital (Calgary, AB), Stollery Children's Hospital (Edmonton, AB), Janeway Children's Health and Rehabilitation Centre (St. John's, NL), Jim Pattison Children's Hospital (Saskatoon, SK), Children's Hospital LHSC (London, ON), Children's Hospital IWK Health Centre (Halifax, NS), BC Children's Hospital (Vancouver, BC), HSC Winnipeg Children's Hospital (Winnipeg, MB), Hôpital de l'Enfant-Jésus (Quebec City, QC).
• Consentimento informado escrito obtido do participante se tiver capacidade, ou dos pais/tutores, e assentimento dos participantes conforme apropriado.

Critérios de exclusão:

• Incapacidade de cumprir os requisitos de seguimento (perda de seguimento).

Os participantes serão recrutados nas nossas clínicas de hepatologia retrospetivamente (diagnosticados em ou após 1 de janeiro de 2022) e prospetivamente (recém-diagnosticados). Consentimento/assentimento escrito será obtido de todos os participantes antes da recolha de dados do registo clínico dos participantes.

Metodologia para Participantes Retrospetivos

• Os participantes diagnosticados entre 1 de janeiro de 2022 e a data de ativação do Registo PEARL no sítio são elegíveis para recrutamento retrospetivo.

• Os sítios participantes preencherão um Formulário de Recrutamento Retrospetivo, capturando dados disponíveis na altura do diagnóstico ou perto dela, incluindo:

  • Dados demográficos e características clínicas basais.
  • Resultados de testes genéticos.
  • Dados laboratoriais e de imagem basais.
  • Parâmetros de crescimento.
  • Manifestações iniciais da doença e histórico de tratamento.

• Para equilibrar a completude dos dados com a viabilidade, o registo não exigirá a reconstrução de todas as consultas clínicas de rotina históricas, ou seja, de 4 a 6 meses até ao recrutamento. Em vez disso:

  o Formulários de seguimento retrospetivo anuais (intervalo de 8-12 meses) podem ser preenchidos para o período entre o diagnóstico e o consentimento formal do registo.

  o Estes formulários destinam-se a capturar resultados intermédios-chave que podem não cumprir os critérios para eventos clínicos maiores, que serão capturados num formulário de evento clínico especial conforme abaixo.

• Formulários de Evento Clínico Especial serão usados para capturar eventos maiores ocorridos antes do consentimento, incluindo:

  • Transplante hepático ou listagem para transplante.
  • Desvio biliar ou outras intervenções cirúrgicas.
  • Hospitalizações relacionadas com doença hepática.
  • Descompensação hepática ou malignidade.
• Uma vez obtido o consentimento informado e o participante formalmente recrutado, os participantes retrospetivos transitarão para o cronograma de seguimento prospetivo padrão, idêntico aos participantes prospetivos recém-recrutados.
• Para facilitar a gestão de dados e minimizar a carga no sítio, serão utilizados instrumentos e links de entrada REDCap separados para o recrutamento retrospetivo e prospetivo. Os participantes retrospetivos serão claramente identificados no REDCap para permitir análises estratificadas e tratamento apropriado do tempo de seguimento.

Transição de Participantes Retrospetivos para Seguimento Prospetivo Para participantes recrutados através do braço retrospetivo, o seguimento será estruturado para garantir continuidade e consistência analítica uma vez obtido o consentimento informado. Por desenho, a recolha de dados retrospetivos limita-se a períodos de seguimento anuais (intervalo de 8-12 meses) antes do recrutamento, após os quais todos os participantes transitarão para o cronograma de seguimento prospetivo padrão.

Por exemplo, um participante diagnosticado em 2022 que é recrutado para o registo em 2025 pode ter até três formulários de seguimento retrospetivo anuais preenchidos, além do Formulário de Recrutamento Retrospetivo, capturando marcos clínicos-chave e exposições a tratamentos durante o intervalo entre o diagnóstico e o recrutamento. Após a prestação do consentimento informado, este participante transitará então para o ciclo de seguimento prospetivo padronizado, consistindo em visitas a cada 4-6 meses, idêntico aos participantes recrutados prospetivamente no diagnóstico.

Nestes casos, embora o seguimento prospetivo comece formalmente no momento do consentimento, a trajetória da doença do participante será ancorada à data do diagnóstico inicial. Consequentemente, os dados de seguimento retrospetivo contribuirão para a parte inicial do conjunto de dados longitudinal, com a primeira visita prospetiva ocorrendo aproximadamente 36-40 meses após o diagnóstico, dependendo do momento do recrutamento. Esta abordagem garante que dados clinicamente significativos pré-recrutamento sejam capturados sem exigir uma reconstrução exaustiva de visitas históricas, mantendo ao mesmo tempo um quadro de seguimento prospetivo uniforme após o consentimento.

Para participantes diagnosticados mais perto do momento do recrutamento (por exemplo, em 2023 ou 2024), menos formulários de seguimento retrospetivo anuais podem ser preenchidos, e aqueles diagnosticados perto da data do consentimento podem transitar diretamente para o seguimento prospetivo com formulários de seguimento retrospetivo mínimos ou nenhuns. Este desenho flexível equilibra a viabilidade com a completude dos dados e permite o tratamento apropriado da duração variável do seguimento em análises subsequentes de tempo até ao evento.

Metodologia para Participantes Prospetivos

• Os participantes recém-diagnosticados com ALGS ou GIC/PFIC na data de ativação do sítio no Registo PEARL ou após essa data são elegíveis para recrutamento prospetivo.
• Os sítios preencherão o Formulário de Recrutamento padrão no momento do consentimento e recrutamento.
• Todos os participantes prospetivos serão submetidos a seguimento estruturado 6 meses depois, utilizando formulários pré-definidos de revisão clínica, laboratorial, de imagem, elastografia e medicação.
• Eventos clínicos (por exemplo, transplante hepático, hospitalização) ocorridos entre visitas agendadas serão registados através do Formulário de Evento Clínico Especial.

Os participantes participarão no estudo até à transição para cuidados de adultos, a menos que o registo seja encerrado, o participante se retire, ou até que o médico do estudo decida terminar a participação antecipadamente; o que ocorrer primeiro. Se for o último, a razão será discutida com o participante.

O processo de consentimento informado é essencial para a conduta ética da investigação em seres humanos. De acordo com a Declaração de Política Tri-Conselho: Conduta ética para investigação envolvendo seres humanos (TCPS2-2022), a evidência de consentimento pode estar contida como um formulário de consentimento assinado ou como documentação pelo investigador com outro meio apropriado de consentimento. Todas as atividades relacionadas com a investigação realizadas serão feitas apenas após o investigador ter procurado as permissões apropriadas dos participantes recrutados. O potencial participante será informado de que a participação é voluntária e que ele/ela/eles podem retirar-se do estudo de investigação a qualquer momento. Uma vez rastreados com base nos critérios de inclusão do estudo, os potenciais participantes elegíveis serão questionados por um membro do círculo de cuidados do participante se estão interessados em discutir a participação com a equipa de investigação.

Materiais de recrutamento Nenhum material de recrutamento será utilizado, uma vez que os participantes estão a ser recrutados diretamente das clínicas.

Processo de Consentimento e Documentação A capacidade será avaliada pelo Investigador Principal (PI) durante a sua visita à clínica. A avaliação da capacidade será então transmitida ao pessoal do estudo de investigação clínica. Será incentivado que o participante assine o consentimento por si mesmo se tiver capacidade (determinada pelo PI) para o fazer, caso contrário será obtido o consentimento parental. Aos participantes incapazes de fornecer consentimento será fornecido um formulário de assentimento para ler e assinar, dependendo da capacidade, juntamente com o consentimento parental.

Uma vez que o potencial participante tenha sido apresentado à equipa de investigação, a equipa de investigação descreverá os objetivos e processos do estudo. Será-lhes dada uma cópia em papel do formulário de consentimento, dependendo da preferência, e para o lerem cuidadosamente e fazerem quaisquer perguntas que possam ter. Se eles e o(s) seu(s) pai(s), conforme aplicável, sentirem que têm informações adequadas sobre o estudo e gostariam de participar, será obtido consentimento. Se precisarem de mais tempo para considerar o estudo, serão incentivados a levar o formulário de consentimento para casa; a equipa de investigação fará seguimento se o participante solicitar mais tempo para rever o consentimento ou para discutir com familiares ou amigos. Se optarem por consentir posteriormente, podem trazer o seu formulário de consentimento assinado, ou receber uma nova cópia na sua próxima visita clínica agendada.

A recolha de dados dos participantes retrospetivos começará após a obtenção do consentimento escrito. A partir da data em que o consentimento é obtido, as visitas do estudo seguirão o calendário prospetivo para recolha de dados. Se o consentimento for recusado ou retirado, a recolha de dados cessará para o participante. Se um participante retirar o seu consentimento durante o estudo, os dados já recolhidos permanecerão na base de dados do estudo, mas nenhum dado adicional será recolhido.

Após Consentimento/Assentimento:

• Aos participantes será atribuído um ID de estudo único, registado na lista mestra do estudo e identificado no EPIC como recrutado. Este ID de estudo também será usado no REDCap.
• A equipa de investigação documentará quaisquer participantes que recusem ou se retirem.

Pontos de dados capturados na Linha de Base (Dados de Recrutamento):

• Nome da Pessoa a Reportar o Caso: Como há muitos sítios, ter o nome da pessoa a reportar facilita caso tenhamos de rever dados em falta, inconsistências, etc.
• Dados Demográficos: Idade ao diagnóstico, sexo, etnia e histórico familiar de doença hepática.

• Dados Clínicos:

  o Sintomas incluindo prurido, icterícia, fadiga.

  o Sinais incluindo hepatosplenomegalia e dados de crescimento.

  • Comorbilidades como defeitos cardíacos (ALGS), deficiência auditiva (deficiência de ATP8B1) ou outras.
  • Medicação atual, terapias anteriores e resposta a tratamentos.

• Dados Laboratoriais:

  • Enzimas hepáticas (ALT, AST, GGT, fosfatase alcalina), bilirrubina (total e direta), INR, albumina, proteína total. Ácidos biliares séricos (se disponíveis).
  • Perfil lipídico em jejum, ácidos biliares, hemograma completo e níveis de vitaminas (A, D, E, K).
  • AFP.

• Imagiologia:

  o Ecografia hepática com Doppler para sinais de hipertensão portal ou anormalidades biliares.

• Dados Genéticos:

  o JAG1, NOTCH2 para ALGS; ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2, NR1H4, MYO5B para subtipos de PFIC, e outros dados genéticos relevantes para outras doenças de GIC. (Os resultados genéticos limitam-se a variantes patogénicas/provavelmente patogénicas relevantes para o diagnóstico de doença hepática colestática, conforme documentado no registo clínico, serão recolhidos. Não recolheremos dados genómicos amplos, etc., o teste genético feito para estes participantes inclui apenas mutações observadas e não dados estendidos, pois estes são painéis específicos da doença.)

• Fibroscan (Elastografia):

  o Rigidez hepática e pontuação CAP para avaliação não invasiva da fibrose.

• Biópsia hepática.

• Crescimento e Nutrição:

  o Z-score de altura para idade, Z-score de peso para idade, Z-score de IMC e perímetro cefálico (<2 anos), MUAC em cm.

• Eventos Clínicos:

  • Histórico cirúrgico (por exemplo, desvio biliar, transplante hepático), hospitalizações e complicações relacionadas com a doença (ascite, hemorragia digestiva alta, peritonite bacteriana espontânea, encefalopatia hepática, carcinoma hepatocelular, transplante hepático, morte).

Seguimento (Visitas Semestrais):

• Reavaliação de sintomas clínicos, medicação, testes laboratoriais, imagiologia, Fibroscan, biópsia hepática e parâmetros de crescimento.
• Documentação de novos eventos, incluindo descompensação, transplante, hospitalizações e mortalidade.

Riscos e Benefícios Potenciais Risco: Como este é um estudo não intervencionista, os participantes não estão diretamente em risco. No entanto, existe um risco de violação de dados de informação de saúde pessoal, e tomaremos todas as medidas necessárias para evitar que isso ocorra. Para minimizar este risco, será atribuído um número de ID de estudo único a cada participante. Um ficheiro protegido por palavra-passe ligando o número de ID de estudo e PHI será armazenado num computador encriptado no centro local. Apenas o pessoal do sítio local terá acesso ao registo de ligação. Garantiremos que a informação pessoal recolhida durante o estudo seja mantida privada, encriptada e bloqueada, com apenas os membros-chave da equipa de investigação tendo acesso a ela. No entanto, mesmo com estas salvaguardas, existe um risco de violação de dados. Estes riscos são mitigados usando dados codificados, controlos de acesso, registos de ligação a nível de sítio e exportações anonimizadas. Estes riscos também existem com usos futuros dos dados, mas são mitigados partilhando apenas dados codificados.

Benefício: Pode não haver qualquer benefício potencial para os participantes, mas esperamos que a informação que aprendemos com este registo ajude aqueles com colestase hepática pediátrica no futuro.

Plano de Análise Estatística Utilizaremos a Unidade de Investigação Clínica (CRU) no Children's Hospital of Eastern Ontario (CHEO) para análise estatística. Estatísticas descritivas serão aplicadas aos dados recolhidos. Calcularemos mediana e intervalo interquartil (IQR) ou média e desvio padrão (DP) para variáveis contínuas, dependendo da distribuição. Variáveis categóricas serão reportadas como contagem e proporções numéricas. Variáveis contínuas serão comparadas com análises de soma de postos/teste t e proporções com análises de qui-quadrado, conforme apropriado. Realizaremos análises de regressão logística não ajustadas e ajustadas.

Justificação do Tamanho da Amostra O Registo PEARL visa recrutar aproximadamente 220 participantes pediátricos diagnosticados com Síndrome de Alagille (ALGS) ou Colestase Intra-Hepática Genética (GIC), incluindo subtipos definidos de PFIC.

Análise do Endpoint Primário O endpoint primário é Sobrevivência Livre de Eventos (EFS), definida como sobrevivência sem transplante hepático, cirurgia de desvio biliar, descompensação hepática ou morte.

Análises de tempo até ao evento serão conduzidas usando métodos de Kaplan-Meier, com comparação entre grupos expostos e não expostos ao tratamento realizada usando o teste de log-rank. Regressão de riscos proporcionais de Cox será usada para estimar razões de risco e ajustar para covariáveis relevantes, incluindo mas não se limitando a:

• Idade ao diagnóstico.
• Categoria da doença (ALGS vs. GIC/PFIC).
• Genótipo (onde disponível).
• Marcadores de gravidade da doença basal.
• Exposição ao tratamento (por exemplo, inibidores de IBAT).

Recolha e Gestão de Dados Utilizaremos uma base de dados eletrónica centralizada (Redcap) com medidas robustas de segurança de dados. REDCap é uma aplicação web segura para construir e gerir inquéritos e bases de dados online. Embora o REDCap possa ser usado para recolher virtualmente qualquer tipo de dados, é especificamente orientado para suportar captura de dados online ou offline para estudos de investigação e operações de qualidade. O Consórcio REDCap, uma vasta rede de apoio de colaboradores, é composto por milhares de parceiros institucionais ativos em mais de cem países que utilizam e suportam o REDCap de várias formas. Sítios individuais podem optar por recolher os conjuntos de dados em papel ou outros formatos eletrónicos antes de transcrever a informação para o registo, mas a segurança de quaisquer processos específicos do sítio será abordada e, se necessário, aprovada pelo centro com o seu comité de ética específico. No CHEO, transcreveremos dados diretamente para o registo e não manteremos um ficheiro de dados separado. A aprovação do REB é necessária em cada instituição participante com contratos DTA/DUA com o sítio primário. Informação do participante como nome ou número de hospital não será recolhida. A data de nascimento será recolhida para calcular a idade nos pontos de tempo de seguimento, mas não será incluída em quaisquer relatórios de dados sumários. Os dados serão anonimizados e armazenados com protocolos estritos de confidencialidade. Desenvolvemos SOPs (Procedimentos Operacionais Padrão) padronizados para manter consistência e alta qualidade de dados.

Usos futuros dos dados/ Partilha de Dados Os dados recolhidos para esta investigação podem ser usados em investigação futura dentro ou além da área geral de investigação do estudo atual (usos futuros dos dados). Investigadores fora deste estudo específico podem solicitar acesso aos dados codificados para novos propósitos de investigação. Os participantes não serão solicitados a fornecer consentimento informado adicional para o uso dos seus dados para investigação futura. Investigação futura pode ser conduzida dentro do Canadá. Partilha de dados fora do Canadá não está planeada inicialmente. Se futura colaboração internacional for proposta, apenas dados anonimizados seriam partilhados sob acordos e com aprovações apropriadas do REB. Pedidos de acesso futuros (internos ou externos) exigirão: proposta escrita, revisão pelo comité de direção para alinhamento com objetivos/ mérito científico, viabilidade, sobreposição/duplicação e requisitos éticos. Quaisquer recolhas adicionais aprovadas prosseguirão com revisão apropriada do REB (e acordos de partilha de dados, conforme aplicável).

Orçamento Apoio da indústria de empresas farmacêuticas (Mirum, Medison) para financiamento sustentável para suportar custos operacionais por participante por recrutamento e o sítio primário para gerir o registo. Assim como financiamento para as equipas de desenvolvimento da CRU/REDCap pelo seu apoio neste projeto.

A Mirum e a Medison não terão qualquer papel na condução científica do registo, incluindo desenho do estudo, recolha de dados, análise, interpretação ou decisões de publicação, e/ou propriedade dos dados do estudo.

Manuscritos, Resumos e Disseminação de Conhecimento Todos os centros que participam ativamente na recolha de dados e contribuem para o recrutamento de participantes serão reconhecidos em todos os principais resultados de disseminação de conhecimento, incluindo resumos, apresentações e manuscritos. A autoria em publicações revistas por pares seguirá as diretrizes do Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (ICMJE), garantindo que todos os investigadores contribuintes sejam justamente representados como autores ou contribuintes de grupo. Manuscritos ou análises propostas utilizando dados do registo exigirão revisão e aprovação do Comité de Direção antes de prosseguir para garantir alinhamento com os objetivos do registo, prevenir duplicação de esforços e manter rigor científico.