Pediatrische Evaluatie en Registratie voor Levercholestase in Canada (PEARL)

Genetische cholestatische leverziekten vormen een belangrijke oorzaak van chronische leverziekte, morbiditeit en levertransplantatie bij kinderen. Onder deze aandoeningen zijn het Alagille-syndroom (ALGS) en het spectrum van aandoeningen die traditioneel gegroepeerd worden als Progressieve Familiaire Intrahepatische Cholestase (PFIC) verantwoordelijk voor een aanzienlijk deel van de pediatrische cholestase wereldwijd. Vooruitgang in de moleculaire genetica heeft aangetoond dat PFIC slechts een subset vertegenwoordigt van een bredere en groeiende groep monogene aandoeningen die de galvorming, -secretie en -transport beïnvloeden. Als zodanig is de term Genetische Intrahepatische Cholestase (GIC) naar voren gekomen als een meer inclusieve en biologisch nauwkeurige classificatie, die zowel klassieke PFIC-aandoeningen omvat als genetisch gedefinieerde cholestatische aandoeningen die niet passen bij bestaande PFIC-subtypen.

Genetische Intrahepatische Cholestase (GIC) verwijst naar een heterogene groep van erfelijke aandoeningen die worden gekenmerkt door een verminderde galzuursynthese, -transport of -canaliculair excretie, leidend tot chronische intrahepatische cholestase die begint in de zuigelingen- of kinderleeftijd. Deze categorie omvat, maar is niet beperkt tot, aandoeningen veroorzaakt door pathogene varianten in genen zoals ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2, NR1H4, MYO5B en andere, evenals nieuw beschreven of ultra-zeldzame aandoeningen die nog niet formeel geclassificeerd zijn. Belangrijk is dat het klinisch beloop, de behandelrespons en de langetermijnuitkomsten van GIC sterk variëren per genotype, wat de noodzaak onderstreept voor gedetailleerde, longitudinale, genotype-fenotype-gerelateerde gegevens. Het Alagille-syndroom, een multisysteemaandoening meestal veroorzaakt door pathogene varianten in JAG1 of NOTCH2, vertegenwoordigt een onderscheidende maar verwante cholestatische aandoening met aanzienlijke variabiliteit in hepatische ernst en uitkomsten. Ondanks overlappende therapeutische strategieën met GIC, met name het toenemende gebruik van ileale galzuurtransporter (IBAT)-remmers, heeft ALGS unieke klinische trajecten die een toegewijde, ziekte-specifieke onderzoek rechtvaardigen binnen een uniform registratiekader.

De Canadian Pediatric Hepatology Research Group (CPHRG) is een nationaal samenwerkingsnetwerk dat alle academische pediatrische hepatologiecentra in Canada omvat. De groep is toegewijd aan het bevorderen van onderzoek, het verbeteren van klinische uitkomsten en het informeren van gezondheidsbeleid voor kinderen met leverziekten door gecoördineerde, multicentrische initiatieven. Ondanks deze verenigde nationale infrastructuur ontbreekt het Canada momenteel aan een toegewijde pediatrische hepatologieregistratie gericht op genetische cholestatische aandoeningen.

Het primaire doel van deze studie is het opzetten van een nationale, multicentrische, longitudinale registratie voor kinderen met ALGS en GIC in Canada, met zowel prospectieve inschrijving als retrospectieve gegevensverzameling, en het waarborgen van gestandaardiseerde, hoogwaardige gegevensverzameling in de deelnemende pediatrische hepatologiecentra.

De secundaire doelstellingen zijn: het karakteriseren van het natuurlijk beloop van ALGS en GIC, inclusief ziekteprogressie, klinische uitkomsten en complicaties over tijd; het evalueren van de effectiviteit en veiligheid in de praktijk van ileale galzuurtransporter (IBAT)-remmers en andere therapeutische interventies in de routinematige klinische praktijk; het beoordelen van langetermijnuitkomsten geassocieerd met verschillende behandelstrategieën en het identificeren van onvervulde klinische behoeften om toekomstige onderzoeksprioriteiten en therapeutische ontwikkeling te informeren; het genereren van real-world bewijs om klinische besluitvorming te ondersteunen en gezondheidszorgbeleid te informeren, inclusief gelijke toegang tot gespecialiseerde zorg en opkomende therapieën voor zeldzame pediatrische cholestatische aandoeningen; en het ondersteunen van de ontwikkeling en verspreiding van gestandaardiseerde klinische zorgkaders en best-practice aanbevelingen in Canadese pediatrische hepatologiecentra.

Insluitingscriteria:

• Pediatrische deelnemers (<18 jaar oud) met genetisch bevestigde of klinisch gediagnosticeerde ALGS of een van de verschillende subtypes van GIC, elk geassocieerd met een onderscheidende genetische mutatie: A. PFIC Type 1 (FIC1-deficiëntie) - Mutatie in ATP8B1-gen. B. PFIC Type 2 (BSEP-deficiëntie) - Mutatie in ABCB11-gen. C. PFIC Type 3 (MDR3-deficiëntie) - Mutatie in ABCB4-gen. D. PFIC Type 4 (TJP2-deficiëntie) - Mutatie in TJP2-gen. E. PFIC Type 5 (FXR-deficiëntie) - Mutatie in NR1H4-gen. F. PFIC Type 6 (MYO5B-geassocieerd) - Mutatie in MYO5B-gen. G. Progressieve cholestase van noordwest Quebec (PCNQ)-Mutatie in UTP4-gen. Andere nieuwe PFIC-achtige aandoeningen worden nog steeds geïdentificeerd en kunnen in de registratie worden opgenomen. Als aanvullende aandoeningen worden geïdentificeerd voor opname in de registratie, zal een protocolwijziging worden ingediend voor REB-goedkeuring.

• Inschrijving binnen Canadese pediatrische levercentra die deelnemen aan de registratie. Deze omvatten: Children's Hospital of Eastern Ontario (Ottawa, ON, Hoofdsite), CHU Sainte-Justine (Montreal, QC), McMaster Children's Hospital (Hamilton, ON), Montreal Children's Hospital (Montreal, QC), Alberta Children's Hospital (Calgary, AB), Stollery Children's Hospital (Edmonton, AB), Janeway Children's Health and Rehabilitation Centre (St. John's, NL), Jim Pattison Children's Hospital (Saskatoon, SK), Children's Hospital LHSC (London, ON), Children's Hospital IWK Health Centre (Halifax, NS), BC Children's Hospital (Vancouver, BC), HSC Winnipeg Children's Hospital (Winnipeg, MB), Hôpital de l'Enfant-Jésus (Quebec City, QC)
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen van de deelnemer als zij daartoe in staat zijn, of ouders/voogden, en instemming van deelnemers waar van toepassing.

Uitsluitingscriteria:

• Onvermogen om te voldoen aan follow-up vereisten (verloren voor follow-up)

Deelnemers zullen retrospectief (gediagnosticeerd op of na 1 januari 2022) en prospectief (nieuw gediagnosticeerd) worden geworven vanuit onze hepatologieklinieken. Schriftelijke toestemming/instemming zal worden verkregen van alle deelnemers voorafgaand aan gegevensverzameling uit de medische dossiers van de deelnemers.

Methodologie voor Retrospectieve Deelnemers

• Deelnemers gediagnosticeerd tussen 1 januari 2022 en de activeringsdatum van de PEARL-registratie van de site komen in aanmerking voor retrospectieve inschrijving.

• Deelnemende sites zullen een Retrospectief Inschrijvingsformulier invullen, waarbij gegevens beschikbaar op of nabij het tijdstip van diagnose worden vastgelegd, inclusief:

  • Demografie en baseline klinische kenmerken
  • Genetische testresultaten
  • Baseline laboratorium- en beeldvormingsgegevens
  • Groeiparameters
  • Initiële ziekteverschijnselen en behandelgeschiedenis

• Om gegevensvolledigheid en haalbaarheid in balans te brengen, zal de registratie niet vereisen dat elk historisch routinematig kliniekbezoek wordt gereconstrueerd, d.w.z. elke 4-6 maanden tot inschrijving. In plaats daarvan:

  o Jaarlijkse (8-12 maanden interval) retrospectieve follow-up formulieren kunnen worden ingevuld voor de periode tussen diagnose en formele registratietoestemming.

  o Deze formulieren zijn bedoeld om belangrijke tussenliggende uitkomsten vast te leggen die mogelijk niet voldoen aan criteria voor grote klinische gebeurtenissen, die zullen worden vastgelegd in speciale klinische gebeurtenisformulieren zoals hieronder.

• Speciale Klinische Gebeurtenisformulieren zullen worden gebruikt om grote gebeurtenissen vóór toestemming vast te leggen, inclusief:

  • Levertransplantatie of plaatsing op wachtlijst
  • Galwegafleiding of andere chirurgische ingrepen
  • Ziekenhuisopnames gerelateerd aan leverziekte
  • Hepatische decompensatie of maligniteit
• Zodra geïnformeerde toestemming is verkregen en de deelnemer formeel is ingeschreven, zullen retrospectieve deelnemers overgaan naar het standaard prospectieve follow-up schema, identiek aan nieuw ingeschreven prospectieve deelnemers.
• Om gegevensbeheer te vergemakkelijken en de belasting van de site te minimaliseren, zullen aparte REDCap-instrumenten en invoerlinks worden gebruikt voor retrospectieve en prospectieve inschrijving. Retrospectieve deelnemers zullen duidelijk worden gemarkeerd binnen REDCap om gestratificeerde analyses en passende verwerking van follow-up tijd mogelijk te maken.

Overgang van Retrospectieve Deelnemers naar Prospectieve Follow-up Voor deelnemers ingeschreven via de retrospectieve arm, zal follow-up gestructureerd worden om continuïteit en analytische consistentie te waarborgen zodra geïnformeerde toestemming is verkregen. Door ontwerp is retrospectieve gegevensverzameling beperkt tot jaarlijkse (8-12 maanden interval) follow-up perioden vóór inschrijving, waarna alle deelnemers overgaan naar het standaard prospectieve follow-up schema.

Bijvoorbeeld, een deelnemer gediagnosticeerd in 2022 die in 2025 wordt ingeschreven in de registratie, kan maximaal drie jaarlijkse retrospectieve follow-up formulieren hebben ingevuld, naast het Retrospectief Inschrijvingsformulier, waarbij belangrijke klinische mijlpalen en behandelblootstellingen tijdens de periode tussen diagnose en inschrijving worden vastgelegd. Na het verstrekken van geïnformeerde toestemming, zal deze deelnemer vervolgens overgaan naar het gestandaardiseerde prospectieve follow-up cyclus, bestaande uit bezoeken elke 4-6 maanden, identiek aan deelnemers die prospectief zijn ingeschreven bij diagnose.

In dergelijke gevallen, hoewel prospectieve follow-up formeel begint op het moment van toestemming, zal het ziekteverloop van de deelnemer verankerd zijn aan de datum van initiële diagnose. Dienovereenkomstig zullen retrospectieve follow-up gegevens bijdragen aan het vroege deel van de longitudinale dataset, waarbij het eerste prospectieve bezoek ongeveer 36-40 maanden na diagnose plaatsvindt, afhankelijk van het tijdstip van inschrijving. Deze aanpak zorgt ervoor dat klinisch betekenisvolle gegevens vóór inschrijving worden vastgelegd zonder uitgebreide reconstructie van historische bezoeken te vereisen, terwijl een uniform prospectief follow-up kader na toestemming wordt gehandhaafd.

Voor deelnemers die dichter bij het tijdstip van inschrijving zijn gediagnosticeerd (bijv. in 2023 of 2024), kunnen minder jaarlijkse retrospectieve follow-up formulieren worden ingevuld, en degenen die dicht bij de datum van toestemming zijn gediagnosticeerd, kunnen direct overgaan naar prospectieve follow-up met minimale of geen retrospectieve follow-up formulieren. Dit flexibele ontwerp balanceert haalbaarheid met gegevensvolledigheid en maakt passende verwerking van variabele follow-up duur mogelijk in daaropvolgende time-to-event analyses.

Methodologie voor Prospectieve Deelnemers

• Deelnemers nieuw gediagnosticeerd met ALGS of GIC/PFIC op of na de activeringsdatum van de site in de PEARL-registratie komen in aanmerking voor prospectieve inschrijving.
• Sites zullen het standaard Inschrijvingsformulier invullen op het moment van toestemming en inschrijving.
• Alle prospectieve deelnemers zullen gestructureerde follow-up ondergaan op 6 maanden daarna, met behulp van vooraf gedefinieerde klinische, laboratorium-, beeldvorming-, elastografie- en medicatiebeoordelingsformulieren.
• Klinische gebeurtenissen (bijv. levertransplantatie, ziekenhuisopname) die plaatsvinden tussen geplande bezoeken, worden vastgelegd via het Speciale Klinische Gebeurtenisformulier.

Deelnemers zullen deelnemen aan de studie tot overgang naar volwassenenzorg, tenzij de registratie wordt gesloten, deelnemer zich terugtrekt, of tot de studiearts besluit om deelname vroegtijdig te beëindigen; wat het eerst komt. In het laatste geval zal de reden met de deelnemer worden besproken.

Het geïnformeerde toestemmingsproces is essentieel voor de ethische uitvoering van menselijk onderzoek. In overeenstemming met het Tri-Council Policy Statement: Ethical conduct for research involving human (TCPS2-2022), kan bewijs van toestemming worden bevat als een ondertekend toestemmingsformulier of als documentatie door de onderzoeker met een ander geschikt middel van toestemming. Alle onderzoekgerelateerde activiteiten die worden uitgevoerd, zullen alleen plaatsvinden nadat de onderzoeker de passende toestemmingen heeft verkregen van wervende deelnemers. De potentiële deelnemer zal worden geïnformeerd dat deelname vrijwillig is, en dat hij/zij/die zich op elk moment kan terugtrekken uit het onderzoek. Na screening op basis van studie-insluitingscriteria, zullen in aanmerking komende potentiële deelnemers door een lid van de zorgcirkel van de deelnemer worden gevraagd of zij geïnteresseerd zijn in het bespreken van deelname met het onderzoekspersoneel.

Wervingsmaterialen Er zullen geen wervingsmaterialen worden gebruikt, aangezien deelnemers rechtstreeks vanuit klinieken worden geworven.

Toestemmingsproces en Documentatie Capaciteit zal worden beoordeeld door de Hoofdonderzoeker (PI) tijdens hun kliniekbezoek. Capaciteitsbeoordeling zal vervolgens worden doorgegeven aan klinisch onderzoekstudiepersoneel. Het zal worden aangemoedigd dat de deelnemer zelf het toestemmingsformulier ondertekent als zij daartoe de capaciteit hebben (bepaald door de PI), anders zal ouderlijke toestemming worden verkregen. Deelnemers die geen toestemming kunnen geven, krijgen een instemmingsformulier om te lezen en te ondertekenen afhankelijk van de capaciteit, samen met ouderlijke toestemming.

Zodra de potentiële deelnemer is voorgesteld aan het onderzoeksteam, zal het onderzoeksteam de doelen en processen van de studie aan hen beschrijven. Zij krijgen een papieren kopie van het toestemmingsformulier afhankelijk van voorkeur en om het zorgvuldig te lezen en eventuele vragen te stellen. Als zij en hun ouder(s), indien van toepassing, vinden dat zij voldoende informatie over de studie hebben en willen deelnemen, zal toestemming worden verkregen. Als zij meer tijd nodig hebben om de studie te overwegen, worden zij aangemoedigd om het toestemmingsformulier mee naar huis te nemen; het onderzoeksteam zal opvolgen als de deelnemer meer tijd aanvraagt om het toestemmingsformulier te bekijken of met familie of vrienden te bespreken. Als zij daarna kiezen om toestemming te geven, kunnen zij hun ondertekende toestemmingsformulier meenemen, of een nieuwe kopie ontvangen tijdens hun volgende geplande kliniekbezoek.

Gegevensverzameling van retrospectieve deelnemers zal beginnen nadat schriftelijke toestemming is verkregen. Vanaf de datum waarop toestemming is verkregen, zullen studiebezoeken het prospectieve kalender voor gegevensverzameling volgen. Als toestemming wordt geweigerd of ingetrokken, zal gegevensverzameling voor de deelnemer stoppen. Als een deelnemer zijn/haar toestemming intrekt tijdens de studie, blijven gegevens die al zijn verzameld in de studiedatabase, maar er zullen geen verdere gegevens worden verzameld.

Na Toestemming/Instemming:

• Deelnemers krijgen een unieke studie-ID toegewezen, opgenomen in de studiemasterlijst en gemarkeerd in EPIC als ingeschreven. Deze studie-ID zal ook worden gebruikt in REDCap.
• Het onderzoeksteam zal documenteren welke deelnemers weigeren of zich terugtrekken.

Gegevenspunten vastgelegd bij Baseline (Inschrijvingsgegevens):

• Naam van Persoon die de Casus Rapporteert: Aangezien er veel sites zijn, maakt het hebben van de naam van de rapporterende persoon het gemakkelijker in geval van ontbrekende gegevens, inconsistenties, enz.
• Demografie: Leeftijd bij diagnose, geslacht, etniciteit en familiegeschiedenis van leverziekte

• Klinische Gegevens:

  o Symptomen inclusief pruritus, geelzucht, vermoeidheid

  o Tekenen inclusief hepatosplenomegalie en groeigegevens.

  • Comorbiditeiten zoals hartafwijkingen (ALGS), gehoorstoornis (ATP8B1-deficiëntie) of andere.
  • Huidige medicatie, eerdere therapieën en respons op behandelingen.

• Laboratoriumgegevens:

  • Leverenzymen (ALT, AST, GGT, alkalische fosfatase), bilirubine (totaal en direct), INR, albumine, totaal eiwit. Serum Galzuren (indien beschikbaar)
  • Nuchter lipidenprofiel, galzuren, CBC en vitaminegehalten (A, D, E, K).
  • AFP

• Beeldvorming:

  o Leverechografie met Doppler voor tekenen van portale hypertensie of galwegafwijkingen.

• Genetische Gegevens:

  o JAG1, NOTCH2 voor ALGS; ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2, NR1H4, MYO5B voor PFIC-subtypes, en andere relevante genetische gegevens voor andere GIC-aandoeningen. (Genetische resultaten zijn beperkt tot pathogene/waarschijnlijk pathogene varianten relevant voor de diagnose van cholestatische leverziekte zoals gedocumenteerd in het klinisch dossier zullen worden verzameld. We zullen geen brede genomische gegevens verzamelen etc., de genetische test gedaan voor deze deelnemers omvat alleen gezien mutaties en geen uitgebreide gegevens aangezien dit ziekte-specifieke panels zijn.)

• Fibroscan (Elastografie):

  o Leverstijfheid en CAP-score voor niet-invasieve fibrosebeoordeling.

• Leverbiopsie

• Groei & Voeding:

  o Lengte-voor-leeftijd z-score, gewicht-voor-leeftijd z-score, BMI z-score en hoofdomtrek (<2 jaar), MUAC in cm.

• Klinische Gebeurtenissen:

  • Chirurgische geschiedenis (bijv. galwegafleiding, levertransplantatie), ziekenhuisopnames en ziektegerelateerde complicaties (ascites, bovenste gastro-intestinale bloeding, spontane bacteriële peritonitis, hepatische encefalopathie, hepatocellulair carcinoom, levertransplantatie, overlijden).

Follow-up (6-maandelijkse Bezoeken):

• Herbeoordeling van klinische symptomen, medicatie, laboratoriumtesten, beeldvorming, Fibroscan, Leverbiopsie en groeiparameters.
• Documentatie van nieuwe gebeurtenissen, inclusief decompensatie, transplantatie, ziekenhuisopnames en mortaliteit.

Potentiële Risico's & Voordelen Risico: Aangezien dit een niet-interventionele studie is, lopen deelnemers geen direct risico. Er is echter een risico op een datalek van persoonlijke gezondheidsinformatie, en we zullen alle nodige stappen nemen om dit te voorkomen. Om dit risico te minimaliseren, krijgt elke deelnemer een unieke studie-ID nummer toegewezen. Een wachtwoordbeveiligd bestand dat studie-ID nummer en PHI koppelt, wordt opgeslagen op een versleutelde computer in het lokale centrum. Alleen personeel op de lokale site heeft toegang tot het koppelingslog. We zullen ervoor zorgen dat de persoonlijke informatie verzameld tijdens de studie privé, versleuteld en vergrendeld wordt gehouden, met alleen belangrijke onderzoeksteamleden die er toegang toe hebben. Echter, zelfs met deze waarborgen, is er een risico op een datalek. Deze risico's worden beperkt door gebruik van gecodeerde gegevens, toegangscontroles, site-niveau koppelingslogs en gedeïdentificeerde exporten. Deze risico's bestaan ook bij toekomstig gebruik van gegevens, maar worden beperkt door alleen gecodeerde gegevens te delen.

Voordeel: Er kan geen enkel potentieel voordeel zijn voor deelnemers, maar we hopen dat de informatie die we leren uit deze registratie in de toekomst zal helpen bij diegenen met pediatrische levercholestase.

Statistische Analyseplan We zullen de Clinical Research Unit (CRU) van het Children's Hospital of Eastern Ontario (CHEO) gebruiken voor statistische analyse. Beschrijvende statistiek zal worden toegepast op verzamelde gegevens. We zullen mediaan en interkwartielbereik (IQR) of gemiddelde en standaarddeviatie (SD) berekenen voor continue variabelen afhankelijk van de verdeling. Categorische variabelen worden gerapporteerd als aantal en numerieke proporties. Continue variabelen worden vergeleken met rank-sum analyses/t-test en proporties met chi-kwadraat analyses waar van toepassing. We zullen ongecorrigeerde en gecorrigeerde logistische regressieanalyse uitvoeren.

Steekproefomvang Rechtvaardiging De PEARL-registratie heeft tot doel ongeveer 220 pediatrische deelnemers in te schrijven gediagnosticeerd met het Alagille-syndroom (ALGS) of Genetische Intrahepatische Cholestase (GIC), inclusief gedefinieerde PFIC-subtypes.

Primair Eindpunt Analyse Het primaire eindpunt is Gebeurtenis-Vrije Overleving (EFS), gedefinieerd als overleving zonder levertransplantatie, galwegafleidingschirurgie, hepatische decompensatie of overlijden.

Time-to-event analyses zullen worden uitgevoerd met Kaplan-Meier methoden, met vergelijking tussen behandeling-blootgestelde en niet-blootgestelde groepen uitgevoerd met de log-rank test. Cox proportionele gevarenregressie zal worden gebruikt om hazard ratio's te schatten en aan te passen voor relevante covariaten, inclusief maar niet beperkt tot:

• Leeftijd bij diagnose
• Ziektecategorie (ALGS vs. GIC/PFIC)
• Genotype (waar beschikbaar)
• Baseline ziekte-ernst markers
• Behandeling blootstelling (bijv. IBAT-remmers)

Gegevensverzameling en Beheer We zullen een gecentraliseerde elektronische database (Redcap) gebruiken met robuuste gegevensbeveiligingsmaatregelen. REDCap is een veilige webapplicatie voor het bouwen en beheren van online enquêtes en databases. Hoewel REDCap kan worden gebruikt om vrijwel elk type gegevens te verzamelen, is het specifiek gericht op het ondersteunen van online of offline gegevensverzameling voor onderzoeksstudies en kwaliteitsoperaties. Het REDCap Consortium, een uitgebreid ondersteuningsnetwerk van samenwerkingspartners, bestaat uit duizenden actieve institutionele partners in meer dan honderd landen die REDCap op verschillende manieren gebruiken en ondersteunen. Individuele sites kunnen ervoor kiezen om de datasets op papier of andere elektronische formaten te verzamelen voordat de informatie in de registratie wordt overgenomen, maar de beveiliging van site-specifieke processen zal worden aangepakt en indien nodig goedgekeurd door het centrum met hun specifieke ethische commissie. Bij CHEO zullen we gegevens direct in de registratie overnemen en geen apart gegevensbestand bijhouden. REB-goedkeuring is vereist bij elke deelnemende instelling met DTA/DUA-contracten met de primaire site. Deelnemersinformatie zoals naam of ziekenhuisnummer wordt niet verzameld. Geboortedatum wordt verzameld om leeftijd bij follow-up tijdstippen te berekenen, maar wordt niet opgenomen in samenvattende gegevensrapporten. Gegevens worden gedeïdentificeerd en opgeslagen met strikte vertrouwelijkheidsprotocollen. We hebben gestandaardiseerde SOP's (Standard Operating Procedures) ontwikkeld om consistentie en hoge gegevenskwaliteit te behouden.

Toekomstig gebruik van gegevens/ Gegevensdeling Gegevens verzameld voor dit onderzoek kunnen worden gebruikt in toekomstig onderzoek binnen of buiten het algemene onderzoeksgebied van de huidige studie (toekomstig gebruik van gegevens). Onderzoekers buiten deze specifieke studie kunnen toegang aanvragen tot de gecodeerde gegevens voor nieuwe onderzoeksdoeleinden. Deelnemers zullen niet worden gevraagd om aanvullende geïnformeerde toestemming te geven voor het gebruik van hun gegevens voor toekomstig onderzoek. Toekomstig onderzoek kan binnen Canada worden uitgevoerd. Gegevensdeling buiten Canada is aanvankelijk niet gepland. Als toekomstige internationale samenwerking wordt voorgesteld, zullen alleen gedeïdentificeerde gegevens worden gedeeld onder overeenkomsten en met passende REB-goedkeuringen. Toekomstige toegangsverzoeken (intern of extern) vereisen: schriftelijk voorstel, steering committee review voor afstemming met doelstellingen/wetenschappelijke waarde, haalbaarheid, overlap/dubbeling en ethische vereisten. Elke goedgekeurde aanvullende verzameling zal doorgaan met passende REB-review (en gegevensdelings-overeenkomsten indien van toepassing).

Budget Industrie-ondersteuning van farmaceutische bedrijven (Mirum, Medison) voor duurzame financiering om operationele kosten per deelnemer per inschrijving te ondersteunen en de primaire site om de registratie te beheren. Evenals financiering voor de CRU/REDCap ontwikkelteams voor hun ondersteuning in dit project.

Mirum en Medison zullen geen enkele rol hebben in de wetenschappelijke uitvoering van de registratie, inclusief studieontwerp, gegevensverzameling, analyse, interpretatie of publicatiebeslissingen, en/of eigendom van de studiedata.

Manuscripten, Samenvattingen en Kennisdisseminatie Alle centra die actief deelnemen aan gegevensverzameling en bijdragen aan deelnemersinschrijving, zullen worden erkend in alle belangrijke kennisdisseminatie-uitkomsten, inclusief samenvattingen, presentaties en manuscripten. Auteurschap op peer-reviewed publicaties zal de richtlijnen van het International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) volgen, ervoor zorgend dat alle bijdragende onderzoekers eerlijk worden vertegenwoordigd als auteurs of groepbijdragers. Voorgestelde manuscripten of analyses gebruikmakend van registratiegegevens vereisen Steering Committee review en goedkeuring voordat wordt voortgegaan om afstemming met registratiedoelen te waarborgen, duplicatie van inspanningen te voorkomen en wetenschappelijke strengheid te behouden.