Pediatrické vyhodnocení a registr pro jaterní cholestázu v Kanadě (PEARL)

Cholestatická onemocnění jater genetického původu představují významnou příčinu chronického onemocnění jater, morbidity a transplantace jater u dětí.
Mezi ně patří Alagilleův syndrom (ALGS) a spektrum poruch tradičně seskupených jako progresivní familiární intrahepatální cholestáza (PFIC), které představují podstatnou část dětské cholestázy celosvětově.
Pokroky v molekulární genetice ukázaly, že PFIC představuje pouze podmnožinu širší a rozšiřující se skupiny monogenních poruch ovlivňujících tvorbu, sekreci a transport žluči.
Jako takový se termín Genetická intrahepatální cholestáza (GIC) objevil jako inkluzivnější a biologicky přesnější klasifikace, zahrnující jak klasické poruchy PFIC, tak geneticky definované cholestatické stavy, které se nehodí do stávajících podtypů PFIC.

Genetická intrahepatální cholestáza (GIC) označuje heterogenní skupinu dědičných poruch charakterizovaných narušenou syntézou, transportem nebo kanalikulární exkrecí žlučových kyselin, což vede k chronické intrahepatální cholestáze začínající v kojeneckém nebo dětském věku.
Tato kategorie zahrnuje, ale není omezena na, poruchy způsobené patogenními variantami v genech jako ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2, NR1H4, MYO5B a další, stejně jako nově popsané nebo ultra-vzácné stavy, které ještě nejsou formálně klasifikovány.
Důležité je, že klinický průběh, odpověď na léčbu a dlouhodobé výsledky GIC se široce liší podle genotypu, což podtrhuje potřebu granulárních, longitudinálních dat propojených s genotypem a fenotypem.
Alagilleův syndrom, multisystémová porucha nejčastěji způsobená patogenními variantami v JAG1 nebo NOTCH2, představuje odlišný, ale příbuzný cholestatický stav s významnou variabilitou v jaterní závažnosti a výsledcích.
Navzdory překrývajícím se terapeutickým strategiím s GIC, zejména rostoucímu použití inhibitorů ileálního transportéru žlučových kyselin (IBAT), má ALGS jedinečné klinické trajektorie, které si zaslouží specializované, onemocnění-specifické vyšetření v rámci jednotného registračního rámce.

Kanadská výzkumná skupina pro dětskou hepatologii (CPHRG) je národní kolaborativní síť zahrnující všechna akademická centra dětské hepatologie napříč Kanadou.
Skupina je věnována pokroku ve výzkumu, zlepšování klinických výsledků a informování zdravotní politiky pro děti s jaterními onemocněními prostřednictvím koordinovaných multicentrických iniciativ.
Navzdory této jednotné národní infrastruktuře v současné době Kanada postrádá specializovaný registr dětské hepatologie zaměřený na genetické cholestatické poruchy.

Primárním cílem této studie je založit národní, multicentrický, longitudinální registr pro děti s ALGS a GIC v Kanadě, zahrnující jak prospektivní zápis, tak retrospektivní sběr dat, a zajišťující standardizovaný, kvalitní sběr dat napříč účastnícími se centry dětské hepatologie.

Sekundárními cíli jsou: charakterizovat přirozený průběh ALGS a GIC, včetně progrese onemocnění, klinických výsledků a komplikací v čase, vyhodnotit reálnou účinnost a bezpečnost inhibitorů ileálního transportéru žlučových kyselin (IBAT) a dalších terapeutických intervencí v rutinní klinické praxi, posoudit dlouhodobé výsledky spojené s různými léčebnými strategiemi a identifikovat nenaplněné klinické potřeby pro informování budoucích výzkumných priorit a vývoje terapie, generovat důkazy z reálné praxe pro podporu klinického rozhodování a informování zdravotní politiky, včetně spravedlivého přístupu k specializované péči a novým terapiím pro vzácné dětské cholestatické poruchy, a podporovat vývoj a šíření standardizovaných rámců klinické péče a doporučení osvědčených postupů napříč kanadskými centry dětské hepatologie.

Kritéria zařazení:

• Děti účastníci (<18 let) s geneticky potvrzeným nebo klinicky diagnostikovaným ALGS nebo jakýmkoli z různých podtypů GIC, každý spojený s odlišnou genetickou mutací: A. PFIC typ 1 (deficit FIC1) – mutace v genu ATP8B1.
B. PFIC typ 2 (deficit BSEP) – mutace v genu ABCB11.
C. PFIC typ 3 (deficit MDR3) – mutace v genu ABCB4.
D. PFIC typ 4 (deficit TJP2) – mutace v genu TJP2.
E. PFIC typ 5 (deficit FXR) – mutace v genu NR1H4.
F. PFIC typ 6 (spojený s MYO5B) – mutace v genu MYO5B.
G. Progresivní cholestáza severozápadního Quebecu (PCNQ) – mutace v genu UTP4.
Další nové PFIC-podobné stavy jsou stále identifikovány a mohou být zahrnuty do registru.
Pokud budou identifikovány další stavy pro zařazení do registru, bude předložena změna protokolu k schválení REB.

• Zápis v kanadských dětských jaterních centrech účastnících se registru.
  Tato zahrnují: Dětskou nemocnici východního Ontaria (Ottawa, ON, vedoucí lokalita), CHU Sainte-Justine (Montreal, QC), Dětskou nemocnici McMaster (Hamilton, ON), Montrealskou dětskou nemocnici (Montreal, QC), Dětskou nemocnici v Albertě (Calgary, AB), Dětskou nemocnici Stollery (Edmonton, AB), Zdravotní a rehabilitační centrum dětí Janeway (St. John's, NL), Dětskou nemocnici Jim Pattison (Saskatoon, SK), Dětskou nemocnici LHSC (London, ON), Dětskou nemocnici IWK Health Centre (Halifax, NS), Dětskou nemocnici v Britské Kolumbii (Vancouver, BC), Dětskou nemocnici HSC Winnipeg (Winnipeg, MB), Hôpital de l'Enfant-Jésus (Quebec City, QC)
• Písemný informovaný souhlas získán od účastníka, pokud má způsobilost, nebo od rodičů/zákonných zástupců, a souhlas od účastníků podle potřeby.

Kritéria vyloučení:

• Neschopnost dodržet požadavky na sledování (ztráta ze sledování)

Účastníci budou rekrutováni z našich hepatologických ambulancí retrospektivně (diagnostikováni 1. ledna 2022 nebo později) a prospektivně (nově diagnostikováni).
Písemný souhlas/souhlas bude získán od všech účastníků před sběrem dat z lékařských záznamů účastníků.

Metodologie pro retrospektivní účastníky

• Účastníci diagnostikovaní mezi 1. lednem 2022 a datem aktivace registru PEARL na dané lokalitě jsou způsobilí pro retrospektivní zápis.

• Účastnící se lokality vyplní formulář pro retrospektivní zápis, zachycující data dostupná v době nebo blízko doby diagnózy, včetně:

  • Demografických a základních klinických charakteristik
  • Výsledků genetického testování
  • Základních laboratorních a zobrazovacích dat
  • Parametrů růstu
  • Počátečních projevů onemocnění a anamnézy léčby

• Pro vyvážení úplnosti dat a proveditelnosti registr nevyžaduje rekonstrukci každé historické rutinní návštěvy kliniky, tj. každých 4-6 měsíců až do zápisu.
  Místo toho:

  o Roční (v intervalu 8-12 měsíců) retrospektivní formuláře pro sledování mohou být vyplněny za období mezi diagnózou a formálním souhlasem s registrem.

  o Tyto formuláře jsou určeny k zachycení klíčových mezilehlých výsledků, které nemusí splňovat kritéria pro hlavní klinické události, které budou zachyceny ve speciálním formuláři klinických událostí, jak je uvedeno níže.

• Speciální formuláře klinických událostí budou použity k zachycení hlavních událostí vyskytujících se před souhlasem, včetně:

  • Transplantace jater nebo zařazení na čekací listinu
  • Biliární diverze nebo jiné chirurgické intervence
  • Hospitalizace související s jaterním onemocněním
  • Jaterní dekompenzace nebo malignita
• Jakmile je získán informovaný souhlas a účastník je formálně zapsán, retrospektivní účastníci přejdou na standardní prospektivní plán sledování, identický s nově zapsanými prospektivními účastníky.
• Pro usnadnění správy dat a minimalizaci zátěže lokalit budou použity samostatné REDCap nástroje a odkazy pro vstup pro retrospektivní a prospektivní zápis.
  Retrospektivní účastníci budou jasně označeni v REDCap, aby umožnili stratifikované analýzy a vhodné zacházení s dobou sledování.

Přechod retrospektivních účastníků na prospektivní sledování Pro účastníky zapsané prostřednictvím retrospektivní větve bude sledování strukturováno tak, aby zajistilo kontinuitu a analytickou konzistenci po získání informovaného souhlasu.
Záměrně je retrospektivní sběr dat omezen na roční (v intervalu 8-12 měsíců) období sledování před zápisem, po kterém všichni účastníci přecházejí na standardní prospektivní plán sledování.

Například účastník diagnostikovaný v roce 2022, který je zapsán do registru v roce 2025, může mít vyplněno až tři roční retrospektivní formuláře pro sledování, kromě formuláře pro retrospektivní zápis, zachycující klíčové klinické milníky a expozice léčbě během intervalu mezi diagnózou a zápisem.
Po poskytnutí informovaného souhlasu tento účastník poté přejde na standardizovaný prospektivní cyklus sledování, sestávající z návštěv každých 4-6 měsíců, identický s účastníky zapsanými prospektivně v době diagnózy.

V takových případech, zatímco prospektivní sledování formálně začíná v době souhlasu, trajektorie onemocnění účastníka bude ukotvena k datu počáteční diagnózy.
Podle toho retrospektivní data o sledování přispějí k rané části longitudinálního souboru dat, přičemž první prospektivní návštěva nastane přibližně 36-40 měsíců po diagnóze, v závislosti na načasování zápisu.
Tento přístup zajišťuje, že klinicky významná data před zápisem jsou zachycena bez nutnosti vyčerpávající rekonstrukce historických návštěv, při zachování jednotného prospektivního rámce sledování po souhlasu.

Pro účastníky diagnostikované blíže k době zápisu (např. v roce 2023 nebo 2024) může být vyplněno méně ročních retrospektivních formulářů pro sledování, a ti diagnostikovaní blízko data souhlasu mohou přejít přímo do prospektivního sledování s minimálním nebo žádným retrospektivním formulářem pro sledování.
Tento flexibilní design vyvažuje proveditelnost s úplností dat a umožňuje vhodné zacházení s proměnnou dobou sledování v následných analýzách času do události.

Metodologie pro prospektivní účastníky

• Účastníci nově diagnostikovaní s ALGS nebo GIC/PFIC v den nebo po dni aktivace lokality do registru PEARL jsou způsobilí pro prospektivní zápis.
• Lokality vyplní standardní formulář pro zápis v době souhlasu a zápisu.
• Všichni prospektivní účastníci podstoupí strukturované sledování každých 6 měsíců poté, pomocí předdefinovaných formulářů pro klinické, laboratorní, zobrazovací, elastografické a medikační přehledy.
• Klinické události (např. transplantace jater, hospitalizace) vyskytující se mezi plánovanými návštěvami budou zaznamenány prostřednictvím speciálního formuláře klinických událostí.

Účastníci se budou studie účastnit až do přechodu na péči pro dospělé, pokud nebude registr ukončen, účastník se neodhlásí, nebo dokud lékař studie nerozhodne ukončit účast dříve; podle toho, co nastane dříve.
Pokud nastane to druhé, bude důvod prodiskutován s účastníkem.

Proces informovaného souhlasu je zásadní pro etické provádění výzkumu na lidech.
V souladu s Prohlášením tří rad o etických zásadách: Etické chování pro výzkum zahrnující lidi (TCPS2-2022) může být důkaz souhlasu obsažen buď jako podepsaný formulář souhlasu, nebo jako dokumentace výzkumníkem s jiným vhodným prostředkem souhlasu.
Veškeré výzkumné aktivity prováděné v rámci budou provedeny až poté, co výzkumník požádal o příslušná povolení od rekrutujících účastníků.
Potenciálnímu účastníkovi bude sděleno, že účast je dobrovolná a že může kdykoli z výzkumné studie odstoupit.
Jakmile bude provedeno screeningové hodnocení na základě kritérií zařazení do studie, budou způsobilí potenciální účastníci požádáni členem okruhu péče o účastníka, zda mají zájem diskutovat o účasti s výzkumným personálem.

Rekrutační materiály Nebudou použity žádné rekrutační materiály, protože účastníci jsou rekrutováni přímo z ambulancí.

Proces souhlasu a dokumentace Způsobilost bude hodnocena hlavním vyšetřovatelem (PI) během jejich návštěvy ambulance.
Hodnocení způsobilosti bude poté předáno personálu klinické výzkumné studie.
Bude doporučeno, aby účastník podepsal souhlas sám, pokud má k tomu způsobilost (určeno PI), jinak bude získán souhlas rodičů.
Účastníkům neschopným poskytnout souhlas bude poskytnut formulář souhlasu k přečtení a podpisu v závislosti na způsobilosti, spolu se souhlasem rodičů.

Jakmile bude potenciální účastník představen výzkumnému týmu, výzkumný tým jim popíše cíle a procesy studie.
Bude jim poskytnuta papírová kopie formuláře souhlasu podle preference, aby si ji pečlivě přečetli a položili případné otázky.
Pokud oni a jejich rodiče, pokud je to vhodné, cítí, že mají dostatečné informace o studii a chtějí se účastnit, bude získán souhlas.
Pokud potřebují více času na zvážení studie, bude jim doporučeno vzít si formulář souhlasu domů; výzkumný tým bude následovat, pokud účastník požádá o další čas na přezkoumání souhlasu nebo diskusi s rodinou nebo přáteli.
Pokud se poté rozhodnou souhlasit, mohou přinést svůj podepsaný formulář souhlasu nebo obdržet novou kopii při své další plánované návštěvě ambulance.

Sběr dat retrospektivních účastníků začne po získání písemného souhlasu.
Od data získání souhlasu budou návštěvy studie následovat prospektivní kalendář pro sběr dat.
Pokud bude souhlas odmítnut nebo odvolán, sběr dat pro účastníka bude ukončen.
Pokud účastník během studie odvolá svůj souhlas, data již sebraná zůstanou v databázi studie, ale další data nebudou sbírána.

Po souhlasu/souhlase:

• Účastníkům bude přiděleno jedinečné ID studie, zaznamenané v hlavním seznamu studie a označené v EPIC jako zapsaní.
  Toto ID studie bude také použito v REDCap.
• Výzkumný tým zdokumentuje všechny účastníky, kteří odmítnou nebo odstoupí.

Body dat zachycené na vstupu (data zápisu):

• Jméno osoby hlásící případ: Protože existuje mnoho lokalit, mít jméno osoby hlásící usnadňuje případné přezkoumání chybějících dat, nesrovnalostí atd.
• Demografie: Věk při diagnóze, pohlaví, etnicita a rodinná anamnéza jaterního onemocnění

• Klinická data:

  o Příznaky včetně pruritu, žloutenky, únavy

  o Známky včetně hepatosplenomegalie a růstová data.

  • Komorbidity jako srdeční vady (ALGS), sluchové postižení (deficit ATP8B1) nebo jiné.
  • Aktuální medikace, předchozí terapie a odpověď na léčbu.

• Laboratorní data:

  • Jaterní enzymy (ALT, AST, GGT, alkalická fosfatáza), bilirubin (celkový a přímý), INR, albumin, celkový protein.
    Sérové žlučové kyseliny (pokud jsou k dispozici)
  • Profil lipidů nalačno, žlučové kyseliny, CBC a hladiny vitaminů (A, D, E, K).
  • AFP

• Zobrazování:

  o Ultrazvuk jater s Dopplerem pro známky portální hypertenze nebo biliárních abnormalit.

• Genetická data:

  o JAG1, NOTCH2 pro ALGS; ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2, NR1H4, MYO5B pro podtypy PFIC a další relevantní genetická data pro jiné poruchy GIC.
  (Genetické výsledky jsou omezeny na patogenní/pravděpodobně patogenní varianty relevantní pro diagnózu cholestatického jaterního onemocnění, jak jsou dokumentovány v klinickém záznamu, budou shromážděny.
  Nebudeme shromažďovat široká genomová data atd., genetický test provedený pro tyto účastníky zahrnuje pouze viděné mutace a ne rozšířená data, protože se jedná o onemocnění-specifické panely.)

• Fibroscan (Elastografie):

  o Tuhost jater a skóre CAP pro neinvazivní hodnocení fibrózy.

• Biopsie jater

• Růst a výživa:

  o Z-skóre výšky k věku, Z-skóre hmotnosti k věku, Z-skóre BMI a obvod hlavy (<2 roky), MUAC v cm.

• Klinické události:

  • Chirurgická anamnéza (např. biliární diverze, transplantace jater), hospitalizace a komplikace související s onemocněním (ascites, krvácení z horní části gastrointestinálního traktu, spontánní bakteriální peritonitida, jaterní encefalopatie, hepatocelulární karcinom, transplantace jater, úmrtí).

Sledování (návštěvy každých 6 měsíců):

• Přehodnocení klinických příznaků, medikace, laboratorních testů, zobrazování, Fibroscanu, biopsie jater a růstových parametrů.
• Dokumentace nových událostí, včetně dekompenzace, transplantace, hospitalizací a mortality.

Možná rizika a přínosy Riziko: Protože se jedná o neintervenční studii, účastníci nejsou přímo ohroženi.
Existuje však riziko narušení osobních zdravotních informací a my podnikneme všechny nezbytné kroky, abychom tomu zabránili.
Pro minimalizaci tohoto rizika bude každému účastníkovi přiděleno jedinečné ID studie.
Heslem chráněný soubor spojující ID studie a PHI bude uložen na šifrovaném počítači v místním centru.
Pouze personál na místní lokalitě bude mít přístup k propojovacímu logu.
Zajistíme, aby osobní informace shromážděné během studie zůstaly soukromé, šifrované a uzamčené, přičemž pouze klíčoví členové výzkumného týmu k nim budou mít přístup.
I s těmito ochrannými opatřeními však existuje riziko narušení dat.
Tato rizika jsou zmírněna použitím kódovaných dat, řízením přístupu, lokálními propojovacími logy a exporty bez identifikace.
Tato rizika existují také s budoucími použitími dat, ale jsou zmírněna sdílením pouze kódovaných dat.

Přínos: Pro účastníky nemusí být žádný potenciální přínos, ale doufáme, že informace, které se z tohoto registru dozvíme, pomohou v budoucnu těm s dětskou jaterní cholestázou.

Plán statistické analýzy Pro statistickou analýzu budeme používat Jednotku klinického výzkumu (CRU) v Dětské nemocnici východního Ontaria (CHEO).
K sebraným datům budou aplikovány popisné statistiky.
Budeme počítat medián a interkvartilové rozpětí (IQR) nebo průměr a směrodatnou odchylku (SD) pro spojité proměnné v závislosti na distribuci.
Kategorické proměnné budou hlášeny jako počty a numerické proporce.
Spojité proměnné budou porovnány s analýzami pořadových součtů/t-testem a proporce s analýzami chi-kvadrát podle potřeby.
Provedeme neadjustovanou i adjustovanou logistickou regresní analýzu.

Odůvodnění velikosti vzorku Registr PEARL má za cíl zapsat přibližně 220 dětských účastníků diagnostikovaných s Alagilleovým syndromem (ALGS) nebo Genetickou intrahepatální cholestázou (GIC), včetně definovaných podtypů PFIC.

Analýza primárního koncového bodu Primárním koncovým bodem je přežití bez události (EFS), definované jako přežití bez transplantace jater, chirurgického zákroku biliární diverze, jaterní dekompenzace nebo úmrtí.

Analýzy času do události budou provedeny pomocí Kaplan-Meierových metod, s porovnáním mezi skupinami vystavenými léčbě a nevystavenými pomocí log-rank testu.
Coxova regrese proporcionálních rizik bude použita k odhadu poměrů rizik a adjustaci pro relevantní kovariáty, včetně, ale ne omezeno na:

• Věk při diagnóze
• Kategorie onemocnění (ALGS vs. GIC/PFIC)
• Genotyp (kde je k dispozici)
• Markery závažnosti onemocnění na vstupu
• Expozice léčbě (např. inhibitory IBAT)

Sběr a správa dat Budeme používat centralizovanou elektronickou databázi (Redcap) s robustními opatřeními pro zabezpečení dat.
REDCap je bezpečná webová aplikace pro vytváření a správu online dotazníků a databází.
Zatímco REDCap může být použit ke sběru prakticky jakéhokoli typu dat, je specificky zaměřen na podporu online nebo offline sběru dat pro výzkumné studie a kvalitativní operace.
Konzorcium REDCap, rozsáhlá podpůrná síť spolupracovníků, je složeno z tisíců aktivních institucionálních partnerů ve více než stovce zemí, kteří využívají a podporují REDCap různými způsoby.
Jednotlivé lokality si mohou zvolit sběr datových sad na papíře nebo v jiných elektronických formátech před přepsáním informací do registru, ale bezpečnost jakýchkoli lokalitně specifických procesů bude řešena a v případě potřeby schválena centrem s jejich specifickým etickým výborem.
V CHEO budeme data přepisovat přímo do registru a nebudeme udržovat samostatný datový soubor.
Schválení REB je vyžadováno v každé účastnící se instituci s DTA/DUA smlouvami s primární lokalitou.
Informace o účastnících, jako je jméno nebo nemocniční číslo, nebudou shromažďovány.
Datum narození bude shromážděno za účelem výpočtu věku v bodech sledování, ale nebude zahrnuto do žádných souhrnných datových zpráv.
Data budou de-identifikována a uložena s přísnými protokoly důvěrnosti.
Vyvinuli jsme standardizované SOP (Standardní operační postupy) pro udržení konzistence a vysoké kvality dat.

Budoucí použití dat/sdílení dat Data shromážděná pro tento výzkum mohou být použita v budoucím výzkumu v rámci nebo mimo obecnou oblast výzkumu současné studie (budoucí použití dat).
Výzkumníci mimo tuto konkrétní studii mohou požadovat přístup ke kódovaným datům pro nové výzkumné účely.
Účastníci nebudou požádáni o poskytnutí dalšího informovaného souhlasu pro použití jejich dat pro budoucí výzkum.
Budoucí výzkum může být prováděn uvnitř Kanady.
Sdílení dat mimo Kanadu není plánováno zpočátku.
Pokud bude navržena budoucí mezinárodní spolupráce, budou sdílena pouze de-identifikovaná data v rámci dohod a s příslušnými schváleními REB.
Budoucí žádosti o přístup (interní nebo externí) budou vyžadovat: písemný návrh, přezkoumání řídícím výborem pro soulad s cíli/vědeckou hodnotou, proveditelností, překrytím/duplicitou a etickými požadavky.
Jakékoli schválené další sběry budou pokračovat s příslušným přezkoumáním REB (a dohodami o sdílení dat podle potřeby).

Rozpočet Podpora od průmyslu od farmaceutických společností (Mirum, Medison) pro udržitelné financování na podporu provozních nákladů na účastníka na zápis a primární lokalitu pro správu registru.
Stejně jako financování pro týmy CRU/REDCap pro jejich podporu v tomto projektu.

Mirum a Medison nebudou mít žádnou roli ve vědeckém vedení registru, včetně designu studie, sběru dat, analýzy, interpretace nebo rozhodnutí o publikaci, a/nebo vlastnictví dat studie.

Rukopisy, abstrakty a šíření znalostí Všechna centra, která se aktivně účastní sběru dat a přispívají k zápisu účastníků, budou uznána ve všech hlavních výstupech šíření znalostí, včetně abstraktů, prezentací a rukopisů.
Autorství na recenzovaných publikacích bude následovat směrnice Mezinárodního výboru editorů lékařských časopisů (ICMJE), zajišťující, že všichni přispívající vyšetřovatelé budou spravedlivě zastoupeni jako autoři nebo skupinoví přispěvatelé.
Navrhované rukopisy nebo analýzy využívající data registru budou vyžadovat přezkoumání a schválení řídícím výborem před pokračováním, aby byl zajištěn soulad s cíli registru, zabráněno duplicitě úsilí a zachována vědecká přísnost.