Evaluación Pediátrica y Registro para Colestasis Hepática en Canadá (PEARL)

Las enfermedades hepáticas colestásicas de origen genético representan una causa importante de enfermedad hepática crónica, morbilidad y trasplante hepático en niños. Entre estas, el síndrome de Alagille (ALGS) y el espectro de trastornos tradicionalmente agrupados como colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC) representan una proporción sustancial de la colestasis pediátrica en todo el mundo. Los avances en genética molecular han demostrado que la PFIC representa solo un subconjunto de un grupo más amplio y en expansión de trastornos monogénicos que afectan la formación, secreción y transporte de la bilis. Como tal, el término Colestasis Intrahepática Genética (GIC) ha surgido como una clasificación más inclusiva y biológicamente precisa, que abarca tanto los trastornos PFIC clásicos como las condiciones colestásicas definidas genéticamente que no encajan en los subtipos PFIC existentes.

La Colestasis Intrahepática Genética (GIC) se refiere a un grupo heterogéneo de trastornos hereditarios caracterizados por una síntesis, transporte o excreción canalicular de ácidos biliares alterada, lo que conduce a una colestasis intrahepática crónica que comienza en la infancia o la niñez. Esta categoría incluye, pero no se limita a, trastornos causados por variantes patogénicas en genes como ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2, NR1H4, MYO5B y otros, así como condiciones recientemente descritas o ultra raras que aún no están formalmente clasificadas. Es importante destacar que el curso clínico, la respuesta al tratamiento y los resultados a largo plazo de la GIC varían ampliamente según el genotipo, subrayando la necesidad de datos granulares, longitudinales y vinculados al genotipo-fenotipo. El síndrome de Alagille, un trastorno multisistémico causado más comúnmente por variantes patogénicas en JAG1 o NOTCH2, representa una condición colestásica distinta pero relacionada con una variabilidad significativa en la gravedad hepática y los resultados. A pesar de las estrategias terapéuticas superpuestas con la GIC, particularmente el uso creciente de inhibidores del transportador de ácidos biliares ileales (IBAT), el ALGS tiene trayectorias clínicas únicas que justifican una investigación dedicada y específica de la enfermedad dentro de un marco de registro unificado.

El Grupo Canadiense de Investigación en Hepatología Pediátrica (CPHRG) es una red colaborativa nacional que comprende todos los centros académicos de hepatología pediátrica en Canadá. El grupo está dedicado a avanzar en la investigación, mejorar los resultados clínicos e informar las políticas de salud para niños con enfermedades hepáticas a través de iniciativas coordinadas y multicéntricas. A pesar de esta infraestructura nacional unificada, Canadá actualmente carece de un registro de hepatología pediátrica dedicado centrado en los trastornos colestásicos genéticos.

El objetivo principal de este estudio es establecer un registro nacional, multicéntrico y longitudinal para niños con ALGS y GIC en Canadá, incorporando tanto la inscripción prospectiva como la recopilación de datos retrospectivos, y asegurando la captura de datos estandarizada y de alta calidad en todos los centros de hepatología pediátrica participantes.

Los objetivos secundarios son: caracterizar la historia natural del ALGS y la GIC, incluyendo la progresión de la enfermedad, los resultados clínicos y las complicaciones a lo largo del tiempo; evaluar la efectividad y seguridad en el mundo real de los inhibidores del transportador de ácidos biliares ileales (IBAT) y otras intervenciones terapéuticas en la práctica clínica rutinaria; evaluar los resultados a largo plazo asociados con diferentes estrategias de tratamiento e identificar necesidades clínicas no cubiertas para informar las prioridades de investigación futura y el desarrollo terapéutico; generar evidencia del mundo real para apoyar la toma de decisiones clínicas e informar las políticas de salud, incluido el acceso equitativo a la atención especializada y las terapias emergentes para los trastornos colestásicos pediátricos raros; y apoyar el desarrollo y difusión de marcos de atención clínica estandarizados y recomendaciones de mejores prácticas en todos los centros canadienses de hepatología pediátrica.

Criterios de inclusión:

• Participantes pediátricos (<18 años) con ALGS confirmado genéticamente o diagnosticado clínicamente o cualquiera de los diversos subtipos de GIC, cada uno asociado con una mutación genética distinta: A. PFIC Tipo 1 (Deficiencia de FIC1) - Mutación en el gen ATP8B1. B. PFIC Tipo 2 (Deficiencia de BSEP) - Mutación en el gen ABCB11. C. PFIC Tipo 3 (Deficiencia de MDR3) - Mutación en el gen ABCB4. D. PFIC Tipo 4 (Deficiencia de TJP2) - Mutación en el gen TJP2. E. PFIC Tipo 5 (Deficiencia de FXR) - Mutación en el gen NR1H4. F. PFIC Tipo 6 (Asociada a MYO5B) - Mutación en el gen MYO5B. G. Colestasis progresiva del noroeste de Quebec (PCNQ) - Mutación en el gen UTP4. Otras condiciones similares a PFIC novedosas continúan siendo identificadas y pueden incluirse en el registro. Si se identifican condiciones adicionales para inclusión en el registro, se presentará una enmienda al protocolo para la aprobación del REB.

• Inscripción dentro de los centros hepáticos pediátricos canadienses que participan en el registro. Estos incluyen: Children's Hospital of Eastern Ontario (Ottawa, ON, Sitio Principal), CHU Sainte-Justine (Montreal, QC), McMaster Children's Hospital (Hamilton, ON), Montreal Children's Hospital (Montreal, QC), Alberta Children's Hospital (Calgary, AB), Stollery Children's Hospital (Edmonton, AB), Janeway Children's Health and Rehabilitation Centre (St. John's, NL), Jim Pattison Children's Hospital (Saskatoon, SK), Children's Hospital LHSC (London, ON), Children's Hospital IWK Health Centre (Halifax, NS), BC Children's Hospital (Vancouver, BC), HSC Winnipeg Children's Hospital (Winnipeg, MB), Hôpital de l'Enfant-Jésus (Quebec City, QC)
• Consentimiento informado por escrito obtenido del participante si tiene la capacidad, o de los padres/tutores, y asentimiento de los participantes según corresponda.

Criterios de exclusión:

• Incapacidad para cumplir con los requisitos de seguimiento (pérdida en el seguimiento)

Los participantes serán reclutados de nuestras clínicas de hepatología de forma retrospectiva (diagnosticados el 1 de enero de 2022 o después) y prospectiva (recién diagnosticados). Se obtendrá consentimiento/asentimiento por escrito de todos los participantes antes de la recopilación de datos de la historia clínica de los participantes.

Metodología para Participantes Retrospectivos

• Los participantes diagnosticados entre el 1 de enero de 2022 y la fecha de activación del Registro PEARL del sitio son elegibles para inscripción retrospectiva.

• Los sitios participantes completarán un Formulario de Inscripción Retrospectiva, capturando datos disponibles en o cerca del momento del diagnóstico, incluyendo:

  • Datos demográficos y características clínicas basales
  • Resultados de pruebas genéticas
  • Datos de laboratorio e imágenes basales
  • Parámetros de crecimiento
  • Manifestaciones iniciales de la enfermedad e historial de tratamiento

• Para equilibrar la integridad de los datos con la viabilidad, el registro no requerirá la reconstrucción de cada visita clínica rutinaria histórica, es decir, cada 4-6 meses hasta la inscripción. En su lugar:

  o Se pueden completar formularios de seguimiento retrospectivo anuales (intervalo de 8-12 meses) para el período entre el diagnóstico y el consentimiento formal del registro.

  o Estos formularios están destinados a capturar resultados intermedios clave que pueden no cumplir los criterios para eventos clínicos mayores, los cuales se capturarán en el formulario de eventos clínicos especiales como se describe a continuación.

• Se utilizarán Formularios de Eventos Clínicos Especiales para capturar eventos mayores ocurridos antes del consentimiento, incluyendo:

  • Trasplante hepático o inclusión en lista de espera
  • Derivación biliar u otras intervenciones quirúrgicas
  • Hospitalizaciones relacionadas con la enfermedad hepática
  • Descompensación hepática o malignidad
• Una vez obtenido el consentimiento informado y el participante esté formalmente inscrito, los participantes retrospectivos pasarán al programa de seguimiento prospectivo estándar, idéntico al de los participantes prospectivos recién inscritos.
• Para facilitar la gestión de datos y minimizar la carga del sitio, se utilizarán instrumentos y enlaces de entrada REDCap separados para la inscripción retrospectiva y prospectiva. Los participantes retrospectivos serán claramente marcados dentro de REDCap para permitir análisis estratificados y un manejo apropiado del tiempo de seguimiento.

Transición de Participantes Retrospectivos a Seguimiento Prospectivo Para los participantes inscritos a través del brazo retrospectivo, el seguimiento se estructurará para garantizar continuidad y consistencia analítica una vez obtenido el consentimiento informado. Por diseño, la recopilación de datos retrospectivos se limita a períodos de seguimiento anuales (intervalo de 8-12 meses) antes de la inscripción, después de lo cual todos los participantes pasan al programa de seguimiento prospectivo estándar.

Por ejemplo, un participante diagnosticado en 2022 que se inscribe en el registro en 2025 puede tener hasta tres formularios de seguimiento retrospectivo anuales completados, además del Formulario de Inscripción Retrospectiva, capturando hitos clínicos clave y exposiciones al tratamiento durante el intervalo entre el diagnóstico y la inscripción. Tras la provisión del consentimiento informado, este participante pasará entonces al ciclo de seguimiento prospectivo estandarizado, que consiste en visitas cada 4-6 meses, idéntico a los participantes inscritos prospectivamente en el momento del diagnóstico.

En tales casos, aunque el seguimiento prospectivo comienza formalmente en el momento del consentimiento, la trayectoria de la enfermedad del participante se anclará a la fecha del diagnóstico inicial. En consecuencia, los datos de seguimiento retrospectivo contribuirán a la porción temprana del conjunto de datos longitudinales, con la primera visita prospectiva ocurriendo aproximadamente 36-40 meses después del diagnóstico, dependiendo del momento de la inscripción. Este enfoque asegura que se capturen datos clínicamente significativos previos a la inscripción sin requerir una reconstrucción exhaustiva de las visitas históricas, manteniendo un marco de seguimiento prospectivo uniforme después del consentimiento.

Para los participantes diagnosticados más cerca del momento de la inscripción (por ejemplo, en 2023 o 2024), se pueden completar menos formularios de seguimiento retrospectivo anuales, y aquellos diagnosticados cerca de la fecha de consentimiento pueden pasar directamente al seguimiento prospectivo con formularios de seguimiento retrospectivo mínimos o nulos. Este diseño flexible equilibra la viabilidad con la integridad de los datos y permite un manejo apropiado de la duración variable del seguimiento en análisis posteriores de tiempo hasta el evento.

Metodología para Participantes Prospectivos

• Los participantes recién diagnosticados con ALGS o GIC/PFIC en o después de la fecha de activación del sitio en el Registro PEARL son elegibles para inscripción prospectiva.
• Los sitios completarán el Formulario de Inscripción estándar en el momento del consentimiento y la inscripción.
• Todos los participantes prospectivos se someterán a un seguimiento estructurado a los 6 meses a partir de entonces, utilizando formularios predefinidos de revisión clínica, de laboratorio, de imágenes, de elastografía y de medicación.
• Los eventos clínicos (por ejemplo, trasplante hepático, hospitalización) que ocurran entre las visitas programadas se registrarán a través del Formulario de Eventos Clínicos Especiales.

Los participantes participarán en el estudio hasta la transición a la atención de adultos, a menos que el registro se cierre, el participante se retire, o hasta que el médico del estudio decida finalizar la participación anticipadamente; lo que ocurra primero. Si es lo último, se discutirá la razón con el participante.

El proceso de consentimiento informado es esencial para la conducta ética de la investigación en humanos. De acuerdo con la Declaración de Política Tri-Council: Conducta ética para la investigación que involucra a humanos (TCPS2-2022), la evidencia del consentimiento puede estar contenida ya sea como un formulario de consentimiento firmado o como documentación por el investigador con otro medio apropiado de consentimiento. Todas las actividades relacionadas con la investigación realizadas dentro se harán solo después de que el investigador haya buscado los permisos apropiados de los participantes reclutados. Se informará al participante potencial que la participación es voluntaria y que él/ella/ellos pueden retirarse del estudio de investigación en cualquier momento. Una vez evaluados según los criterios de inclusión del estudio, se les preguntará a los participantes potenciales elegibles por un miembro del círculo de atención del participante si están interesados en discutir la participación con el personal de investigación.

Materiales de reclutamiento No se utilizarán materiales de reclutamiento, ya que los participantes están siendo reclutados directamente desde las clínicas.

Proceso de Consentimiento y Documentación La capacidad será evaluada por el Investigador Principal (PI) durante su visita a la clínica. La evaluación de la capacidad será luego transmitida al personal del estudio de investigación clínica. Se animará al participante a firmar el consentimiento él mismo si tiene la capacidad (determinada por el PI) para hacerlo, de lo contrario se obtendrá el consentimiento de los padres. A los participantes que no puedan proporcionar consentimiento se les proporcionará un formulario de asentimiento para leer y firmar dependiendo de la capacidad, junto con el consentimiento de los padres.

Una vez que el participante potencial haya sido presentado al equipo de investigación, el equipo de investigación les describirá los objetivos y procesos del estudio. Se les dará una copia en papel del formulario de consentimiento dependiendo de la preferencia y para que lo lean cuidadosamente y hagan cualquier pregunta que puedan tener. Si ellos y sus padres, según corresponda, sienten que tienen información adecuada sobre el estudio y desean participar, se obtendrá el consentimiento. Si necesitan más tiempo para considerar el estudio, se les animará a llevar el formulario de consentimiento a casa; el equipo de investigación hará un seguimiento si el participante solicita más tiempo para revisar el consentimiento o para discutir con familiares o amigos. Si eligen dar su consentimiento posteriormente, pueden traer su formulario de consentimiento firmado, o recibir una nueva copia en su próxima visita clínica programada.

La recopilación de datos de participantes retrospectivos comenzará después de obtenerse el consentimiento por escrito. A partir de la fecha en que se obtenga el consentimiento, las visitas del estudio seguirán el calendario prospectivo para la recopilación de datos. Si se rechaza o retira el consentimiento, la recopilación de datos cesará para el participante. Si un participante retira su consentimiento durante el estudio, los datos ya recopilados permanecerán en la base de datos del estudio, pero no se recopilarán más datos.

Después del Consentimiento/Asentimiento:

• Se asignará a los participantes un ID de estudio único, registrado en la lista maestra del estudio y marcado en EPIC como inscrito. Este ID de estudio también se utilizará en REDCap.
• El equipo de investigación documentará cualquier participante que decline o se retire.

Puntos de datos capturados en la Línea Base (Datos de Inscripción):

• Nombre de la Persona que Reporta el Caso: Dado que hay muchos sitios, tener el nombre de la persona que reporta facilita en caso de que tengamos que revisar datos faltantes, inconsistencias, etc.
• Datos demográficos: Edad al diagnóstico, sexo, etnia e historial familiar de enfermedad hepática

• Datos Clínicos:

  o Síntomas incluyendo prurito, ictericia, fatiga

  o Signos incluyendo hepatomegalia/esplenomegalia y datos de crecimiento.

  • Comorbilidades como defectos cardíacos (ALGS), discapacidad auditiva (deficiencia de ATP8B1) u otros.
  • Medicamentos actuales, terapias previas y respuesta a los tratamientos.

• Datos de Laboratorio:

  • Enzimas hepáticas (ALT, AST, GGT, fosfatasa alcalina), bilirrubina (total y directa), INR, albúmina, proteína total. Ácidos biliares séricos (si están disponibles)
  • Perfil lipídico en ayunas, ácidos biliares, CBC y niveles de vitaminas (A, D, E, K).
  • AFP

• Imágenes:

  o Ecografía hepática con Doppler para signos de hipertensión portal o anomalías biliares.

• Datos Genéticos:

  o JAG1, NOTCH2 para ALGS; ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2, NR1H4, MYO5B para subtipos PFIC, y otros datos genéticos relevantes para otros trastornos GIC. (Los resultados genéticos se limitan a variantes patogénicas/probablemente patogénicas relevantes para el diagnóstico de enfermedad hepática colestásica según lo documentado en el registro clínico que se recopilará. No recopilaremos datos genómicos amplios, etc., la prueba genética realizada para estos participantes solo incluye mutaciones observadas y no datos extendidos ya que estos son paneles específicos de la enfermedad).

• Fibroscan (Elastografía):

  o Rigidez hepática y puntuación CAP para evaluación no invasiva de la fibrosis.

• Biopsia hepática

• Crecimiento y Nutrición:

  o Puntuación z de altura para la edad, puntuación z de peso para la edad, puntuación z del IMC y circunferencia de la cabeza (<2 años), MUAC en cm.

• Eventos Clínicos:

  • Historial quirúrgico (por ejemplo, derivación biliar, trasplante hepático), hospitalizaciones y complicaciones relacionadas con la enfermedad (ascitis, hemorragia digestiva alta, peritonitis bacteriana espontánea, encefalopatía hepática, carcinoma hepatocelular, trasplante hepático, muerte).

Seguimiento (Visitas cada 6 meses):

• Reevaluación de síntomas clínicos, medicamentos, pruebas de laboratorio, imágenes, Fibroscan, biopsia hepática y parámetros de crecimiento.
• Documentación de nuevos eventos, incluyendo descompensación, trasplante, hospitalizaciones y mortalidad.

Riesgos y Beneficios Potenciales Riesgo: Como este es un estudio no intervencional, los participantes no están en riesgo directamente. Sin embargo, existe un riesgo de violación de datos de información de salud personal, y tomaremos todos los pasos necesarios para evitar que esto ocurra. Para minimizar este riesgo, se asignará un número de ID de estudio único a cada participante. Un archivo protegido por contraseña que vincule el número de ID de estudio y la PHI se almacenará en una computadora encriptada en el centro local. Solo el personal del sitio local tendrá acceso al registro de vinculación. Nos aseguraremos de que la información personal recopilada durante el estudio se mantenga privada, encriptada y bloqueada, con solo los miembros clave del equipo de investigación teniendo acceso a ella. Sin embargo, incluso con estas salvaguardas, existe un riesgo de violación de datos. Estos riesgos se mitigan utilizando datos codificados, controles de acceso, registros de vinculación a nivel de sitio y exportaciones desidentificadas. Estos riesgos también existen con usos futuros de los datos, pero se mitigan compartiendo solo datos codificados.

Beneficio: Puede que no haya ningún beneficio potencial para los participantes, pero esperamos que la información que aprendamos de este registro ayude a aquellos con colestasis hepática pediátrica en el futuro.

Plan de Análisis Estadístico Utilizaremos la Unidad de Investigación Clínica (CRU) en el Children's Hospital of Eastern Ontario (CHEO) para el análisis estadístico. Se aplicarán estadísticas descriptivas a los datos recopilados. Calcularemos la mediana y el rango intercuartílico (IQR) o la media y la desviación estándar (SD) para variables continuas dependiendo de la distribución. Las variables categóricas se reportarán como conteo y proporciones numéricas. Las variables continuas se compararán con análisis de suma de rangos/prueba t y las proporciones con análisis de chi-cuadrado según corresponda. Realizaremos análisis de regresión logística no ajustados y ajustados.

Justificación del Tamaño de la Muestra El Registro PEARL tiene como objetivo inscribir aproximadamente 220 participantes pediátricos diagnosticados con Síndrome de Alagille (ALGS) o Colestasis Intrahepática Genética (GIC), incluyendo subtipos PFIC definidos.

Análisis del Punto Final Primario El punto final primario es la Supervivencia Libre de Eventos (EFS), definida como la supervivencia sin trasplante hepático, cirugía de derivación biliar, descompensación hepática o muerte.

Los análisis de tiempo hasta el evento se realizarán utilizando métodos de Kaplan-Meier, con comparación entre grupos expuestos y no expuestos al tratamiento realizada mediante la prueba de log-rank. Se utilizará la regresión de riesgos proporcionales de Cox para estimar las razones de riesgo y ajustar por covariables relevantes, incluyendo pero no limitándose a:

• Edad al diagnóstico
• Categoría de enfermedad (ALGS vs. GIC/PFIC)
• Genotipo (donde esté disponible)
• Marcadores de gravedad de la enfermedad basal
• Exposición al tratamiento (por ejemplo, inhibidores de IBAT)

Recopilación y Gestión de Datos Utilizaremos una base de datos electrónica centralizada (Redcap) con medidas robustas de seguridad de datos. REDCap es una aplicación web segura para construir y gestionar encuestas y bases de datos en línea. Si bien REDCap puede usarse para recopilar prácticamente cualquier tipo de datos, está específicamente orientado a admitir la captura de datos en línea o fuera de línea para estudios de investigación y operaciones de calidad. El Consorcio REDCap, una vasta red de apoyo de colaboradores, está compuesto por miles de socios institucionales activos en más de cien países que utilizan y apoyan REDCap de diversas maneras. Los sitios individuales pueden optar por recopilar los conjuntos de datos en papel u otros formatos electrónicos antes de transcribir la información en el registro, pero la seguridad de cualquier proceso específico del sitio será abordada y, si es necesario, aprobada por el centro con su comité de ética específico. En CHEO, transcribiremos los datos directamente en el registro y no mantendremos un archivo de datos separado. Se requiere la aprobación del REB en cada institución participante con contratos DTA/DUA con el sitio principal. No se recopilará información del participante como nombre o número de hospital. Se recopilará la fecha de nacimiento para calcular la edad en los puntos de tiempo de seguimiento, pero no se incluirá en ningún informe de datos resumidos. Los datos se desidentificarán y almacenarán con protocolos estrictos de confidencialidad. Hemos desarrollado SOPs estandarizados (Procedimientos Operativos Estándar) para mantener la consistencia y una alta calidad de datos.

Usos futuros de los datos/Compartición de datos Los datos recopilados para esta investigación pueden usarse en investigaciones futuras dentro o más allá del área general de investigación del estudio actual (usos futuros de los datos). Investigadores fuera de este estudio específico pueden solicitar acceso a los datos codificados para nuevos propósitos de investigación. No se les pedirá a los participantes que proporcionen consentimiento informado adicional para el uso de sus datos para investigación futura. La investigación futura puede realizarse dentro de Canadá. Inicialmente no se planea compartir datos fuera de Canadá. Si se propone una colaboración internacional futura, solo se compartirían datos desidentificados bajo acuerdos y con las aprobaciones apropiadas del REB. Las solicitudes de acceso futuras (internas o externas) requerirán: propuesta escrita, revisión del comité directivo por alineación con objetivos/ mérito científico, viabilidad, superposición/duplicación y requisitos éticos. Cualquier recopilación adicional aprobada procederá con la revisión apropiada del REB (y acuerdos de intercambio de datos según corresponda).

Presupuesto Apoyo de la industria de compañías farmacéuticas (Mirum, Medison) para financiamiento sostenible para apoyar los costos operativos por participante por inscripción y el sitio principal para gestionar el registro. Así como financiamiento para los equipos de desarrollo CRU/REDCap por su apoyo en este proyecto.

Mirum y Medison no tendrán ningún papel en la conducción científica del registro, incluido el diseño del estudio, recopilación de datos, análisis, interpretación o decisiones de publicación, y/o propiedad de los datos del estudio.

Manuscritos, Resúmenes y Diseminación del Conocimiento Todos los centros que participen activamente en la recopilación de datos y contribuyan a la inscripción de participantes serán reconocidos en todos los principales productos de difusión del conocimiento, incluidos resúmenes, presentaciones y manuscritos. La autoría en publicaciones revisadas por pares seguirá las pautas del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (ICMJE), asegurando que todos los investigadores contribuyentes estén representados de manera justa como autores o contribuyentes grupales. Los manuscritos o análisis propuestos que utilicen datos del registro requerirán la revisión y aprobación del Comité Directivo antes de proceder para asegurar la alineación con los objetivos del registro, prevenir la duplicación de esfuerzos y mantener el rigor científico.