Kanadan lasten maksakolestaasin arviointi ja rekisteri (PEARL)

Geneettisen alkuperän koliestaatiset maksasairaudet edustavat merkittävää syyä krooniseen maksasairauteen, sairastavuuteen ja maksansiirtoihin lapsilla. Näiden joukossa Alagillen oireyhtymä (ALGS) ja perinteisesti Progressiivisina perinnöllisinä intrahepaattisina koliestaaseina (PFIC) ryhmitellyt häiriöt muodostavat huomattavan osan lasten koliestaasista maailmanlaajuisesti. Molekyyligenetiikan edistysaskeleet ovat osoittaneet, että PFIC edustaa vain osaa laajemmasta ja kasvavasta ryhmästä monogeenisiä häiriöitä, jotka vaikuttavat sappeen muodostumiseen, eritykseen ja kuljetukseen. Tästä syystä termi Geneettinen intrahepaattinen koliestaasi (GIC) on noussut esiin inklusiivisempana ja biologisesti tarkempana luokituksena, joka kattaa sekä klassiset PFIC-häiriöt että geneettisesti määritellyt koliestaattiset tilat, jotka eivät sovi olemassa oleviin PFIC-alatyyppeihin.

Geneettinen intrahepaattinen koliestaasi (GIC) viittaa heterogeeniseen ryhmään perinnöllisiä häiriöitä, joille on ominaista heikentynyt sappihapon synteesi, kuljetus tai kanalikulaarinen eritys, johtaen krooniseen intrahepaattiseen koliestaasiin, joka alkaa vauva- tai lapsuusiässä. Tämä luokka sisältää, mutta ei rajoitu, häiriöihin, joita aiheuttavat patogeeniset variantit geeneissä kuten ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2, NR1H4, MYO5B ja muut, sekä vasta kuvatut tai erittäin harvinaiset tilat, joita ei ole vielä virallisesti luokiteltu. Tärkeää on, että GIC:n kliininen kulku, hoidon vastaus ja pitkän aikavälin tulokset vaihtelevat laajasti genotyypin mukaan, korostaen tarpetta yksityiskohtaisille, pitkittäisille, genotyyppi-fenotyyppi-linkitetyille tiedoille. Alagillen oireyhtymä, monijärjestelmäoireyhtymä, jota useimmiten aiheuttavat patogeeniset variantit JAG1- tai NOTCH2-geeneissä, edustaa erillistä mutta liittyvää koliestaattista tilaa, jossa on merkittävää vaihtelua maksan vakavuudessa ja tuloksissa. Huolimatta päällekkäisistä terapeuttisista strategioista GIC:n kanssa, erityisesti ileaalisen sappihappokuljettajan (IBAT) estäjien kasvavasta käytöstä. ALGS:lla on ainutlaatuiset kliiniset kehityskulut, jotka vaativat omistautunutta, sairauskohtaista tutkimusta yhtenäisen rekisterin puitteissa.

Canadian Pediatric Hepatology Research Group (CPHRG) on kansallinen yhteistyöverkosto, joka koostuu kaikista akateemisista lasten hepatologian keskuksista Kanadassa. Ryhmä on omistautunut tutkimuksen edistämiseen, kliinisten tulosten parantamiseen ja terveyspolitiikan tiedottamiseen lasten maksasairauksien osalta koordinoidun, monikeskuksellisen aloitteiden kautta. Huolimatta tästä yhtenäisestä kansallisesta infrastruktuurista, Kanadassa ei tällä hetkellä ole omistautunutta lasten hepatologian rekisteriä, joka keskittyisi geneettisiin koliestaattisiin häiriöihin.

Osallistujat rekrytoidaan hepatologiaklinikoiltamme retrospektiivisesti (diagnosoitu 1.1.2022 tai sen jälkeen) ja prospektiivisesti (vastadiagnosoitu). Kirjallinen suostumus/hyväksyntä saadaan kaikilta osallistujilta ennen tietojen keräämistä osallistujien sairauskertomuksesta.

Retrospektiivisten osallistujien metodologia

• Osallistujat, jotka on diagnosoitu 1.1.2022 ja PEARL-rekisterin aktivointipäivän välisenä aikana, ovat oikeutettuja retrospektiiviseen osallistumiseen.

• Osallistuvat keskukset täyttävät Retrospektiivisen osallistumislomakkeen, tallentaen diagnoosiaikaan tai sen lähellä saatavilla olevat tiedot, mukaan lukien:

  • Demografia ja peruskliiniset ominaisuudet
  • Geneettisten testien tulokset
  • Peruslaboratorio- ja kuvantamistiedot
  • Kasvuparametrit
  • Alkuperäiset sairauden ilmenemismuodot ja hoitohistoria

• Tasapainottaakseen tietojen täydellisyyden ja toteutettavuuden, rekisteri ei vaadi jokaisen historiallisen rutiiniklinikkakäynnin rekonstruointia eli joka 4-6 kuukausi ennen osallistumista. Sen sijaan:

  o Vuosittaiset (8-12 kuukauden välein) retrospektiiviset seurantalomakkeet voidaan täyttää diagnoosin ja virallisen rekisterisuostumuksen väliseltä ajalta.

  o Nämä lomakkeet on tarkoitettu tallentamaan keskeisiä välituloksia, jotka eivät välttämättä täytä pääkliinistä tapahtumaa koskevia kriteerejä, jotka tallennetaan alla olevassa erityisessä kliinisessä tapahtumalomakkeessa.

• Erityisiä kliinisiä tapahtumalomakkeita käytetään tallentamaan pääasiallisia tapahtumia, jotka ovat tapahtuneet ennen suostumusta, mukaan lukien:

  • Maksansiirto tai siirtojonotus
  • Sappiuoman ohitusleikkaus tai muut kirurgiset toimenpiteet
  • Maksasairauteen liittyvät sairaalahoidot
  • Maksan dekompensaatiota tai pahanlaatuisuus
• Kun tietoinen suostumus on saatu ja osallistuja on virallisesti osallistunut, retrospektiiviset osallistujat siirtyvät vakiintuneeseen prospektiiviseen seuranta-aikatauluun, joka on identtinen vasta osallistuneiden prospektiivisten osallistujien kanssa.
• Helpottaakseen tietojen hallintaa ja minimoidakseen keskuksen taakkaa, erillisiä REDCap-työkaluja ja syöttölinkkejä käytetään retrospektiiviseen ja prospektiiviseen osallistumiseen. Retrospektiiviset osallistujat merkitään selkeästi REDCap:ssa sallien kerrostetut analyysit ja asianmukainen seuranta-ajan käsittely.

Retrospektiivisten osallistujien siirtyminen prospektiiviseen seurantaan Osallistujille, jotka osallistuvat retrospektiivisen haaran kautta, seuranta rakennetaan varmistaakseen jatkuvuuden ja analyyttisen johdonmukaisuuden tietoisen suostumuksen saamisen jälkeen. Suunnittelultaan retrospektiivinen tietojen keruu rajoittuu vuosittaisiin (8-12 kuukauden välein) seurantajaksoihin ennen osallistumista, minkä jälkeen kaikki osallistujat siirtyvät vakiintuneeseen prospektiiviseen seuranta-aikatauluun.

Esimerkiksi osallistuja, joka on diagnosoitu vuonna 2022 ja osallistuu rekisteriin vuonna 2025, voi saada jopa kolme vuosittaista retrospektiivistä seurantalomaketta täytettynä, lisäksi Retrospektiivisen osallistumislomakkeen, tallentaen keskeisiä kliinisiä virstanpylväitä ja hoitoaltistuksia diagnoosin ja osallistumisen väliseltä ajalta. Tietoisen suostumuksen antamisen jälkeen tämä osallistuja siirtyy sitten standardoituun prospektiiviseen seurantasykliin, joka koostuu käynneistä joka 4-6 kuukausi, identtinen diagnoosihetkellä prospektiivisesti osallistuneiden osallistujien kanssa.

Tällaisissa tapauksissa, vaikka prospektiivinen seuranta virallisesti alkaa suostumuksen antamishetkellä, osallistujan sairauden kehityskulku ankkuroidaan alkuperäisen diagnoosin päivämäärään. Vastaavasti retrospektiiviset seurantatiedot osallistuvat pitkittäistietojoukon varhaisosaan, ensimmäinen prospektiivinen käynti tapahtuen noin 36-40 kuukautta diagnoosin jälkeen riippuen osallistumisen ajankohdasta. Tämä lähestymistapa varmistaa, että kliinisesti merkitykselliset ennen osallistumista kerätyt tiedot tallennetaan ilman, että vaaditaan historiallisten käyntien täydellistä rekonstruointia, samalla ylläpitäen yhtenäistä prospektiivista seurantakehystä suostumuksen jälkeen.

Osallistujille, jotka on diagnosoitu lähempänä osallistumisaikaa (esim. vuonna 2023 tai 2024), vähemmän vuosittaisia retrospektiivisiä seurantalomakkeita voidaan täyttää, ja ne, jotka on diagnosoitu lähellä suostumuksen päivämäärää, voivat siirtyä suoraan prospektiiviseen seurantaan minimaalisilla tai ilman retrospektiivisiä seurantalomakkeita. Tämä joustava suunnittelu tasapainottaa toteutettavuuden tietojen täydellisyyden kanssa ja mahdollistaa asianmukaisen käsittelyn vaihtelevalle seuranta-ajalle myöhemmissä aika-tapahtuma-analyyseissä.

Prospektiivisten osallistujien metodologia

• Osallistujat, jotka on vastadiagnosoitu ALGS:lla tai GIC/PFIC:llä PEARL-rekisterin aktivointipäivänä tai sen jälkeen, ovat oikeutettuja prospektiiviseen osallistumiseen.
• Keskukset täyttävät standardoitu Osallistumislomakkeen suostumuksen ja osallistumisen yhteydessä.
• Kaikki prospektiiviset osallistujat käyvät läpi rakenteellisen seurannan 6 kuukauden kuluttua, käyttäen ennalta määriteltyjä kliinisiä, laboratorio-, kuvantamis-, elastografia- ja lääkekatselmolomakkeita.
• Kliiniset tapahtumat (esim. maksansiirto, sairaalahoito), jotka tapahtuvat suunniteltujen käyntien välillä, tallennetaan Erityisen kliinisen tapahtuman lomakkeella.

Osallistujat osallistuvat tutkimukseen siirtymiseen aikuisten hoitoon asti, ellei rekisteriä suljeta, osallistuja peruuta osallistumisensa tai tutkimuslääkäri päättä lopettaa osallistumisen aiemmin; kumpi tahansa tapahtuu ensin. Jos jälkimmäinen, syytä keskustellaan osallistujan kanssa.

Tietoinen suostumusprosessi on olennainen ihmistutkimuksen eettiselle toteuttamiselle. Tri-Council Policy Statement: Ethical conduct for research involving human (TCPS2-2022) mukaisesti suostumuksen todiste voi sisältää joko allekirjoitetun suostumuslomakkeen tai tutkijan dokumentoinnin toisella sopivalla suostumuksen antamistavalla. Kaikki tutkimukseen liittyvät toimet suoritetaan vasta sen jälkeen, kun tutkija on hankkinut asianmukaiset luvat rekrytoivilta osallistujilta. Mahdolliselle osallistujalle kerrotaan, että osallistuminen on vapaaehtoista ja että hän voi vetäytyä tutkimuksesta milloin tahansa. Kun seulonta on suoritettu tutkimuksen sisällyttämiskriteerien perusteella, kelvollisia mahdollisia osallistujia pyydetään osallistujan hoitopiirin jäsenen toimesta, jos he ovat kiinnostuneita keskustelemaan osallistumisesta tutkimushenkilökunnan kanssa.

Rekrytointimateriaalit Rekrytointimateriaaleja ei käytetä, koska osallistujat rekrytoidaan suoraan klinikoilta.

Suostumuksen prosessi ja dokumentointi Kyky arvioidaan päävastuuhenkilön (PI) toimesta heidän klinikkakäyntinsä aikana. Kyvyn arviointi välitetään sitten kliinisen tutkimuksen henkilökunnalle. Osallistujaa kannustetaan allekirjoittamaan suostumus itse, jos heillä on siihen kyky (PI:n määrittämä), muuten hankitaan vanhempien suostumus. Osallistujille, jotka eivät pysty antamaan suostumusta, tarjotaan hyväksyntälomake luettavaksi ja allekirjoitettavaksi kyvyn mukaan, yhdessä vanhempien suostumuksen kanssa.

Kun mahdollinen osallistuja on esitelty tutkimusryhmälle, tutkimusryhmä kuvaa heille tutkimuksen tavoitteet ja prosessit. Heille annetaan paperinen kopio suostumuslomakkeesta mieltymysten mukaan ja heitä kehotetaan lukemaan sen huolellisesti ja esittämään mahdolliset kysymyksensä. Jos he ja heidän vanhempansa, soveltuvin osin, kokevat saaneensa riittävästi tietoa tutkimuksesta ja haluavat osallistua, suostumus hankitaan. Jos he tarvitsevat enemmän aikaa tutkimuksen harkitsemiseen, heitä kannustetaan ottamaan suostumuslomake kotiin; tutkimusryhmä seuraa tilannetta, jos osallistuja pyytää lisää aikaa suostumuksen tarkasteluun tai perheen tai ystävien kanssa keskusteluun. Jos he sen jälkeen valitsevat antaa suostumuksen, he voivat tuoda allekirjoitetun suostumuslomakkeen tai saada uuden kopion seuraavalla suunnitellulla klinikkakäynnillään.

Retrospektiivisten osallistujien tietojen keruu alkaa kirjallisen suostumuksen saamisen jälkeen. Suostumuksen saamispäivästä alkaen tutkimuskäynnit noudattavat prospektiivista kalenteria tietojen keruulle. Jos suostumus kieltäytytään tai perutaan, tietojen keruu keskeytetään kyseiselle osallistujalle. Jos osallistuja peruu suostumuksensa tutkimuksen aikana, jo kerätyt tiedot pysyvät tutkimustietokannassa, mutta lisätietoja ei kerätä.

Suostumuksen/hyväksynnän jälkeen:

• Osallistujille annetaan yksilöllinen tutkimustunnus, joka tallennetaan tutkimuksen pääluetteloon ja merkitään EPIC:iin osallistuneena. Tätä tutkimustunnusta käytetään myös REDCap:ssa.
• Tutkimusryhmä dokumentoi kaikki osallistujat, jotka kieltäytyvät tai peruvat osallistumisensa.

Perustietoihin tallennetut datapisteet (Osallistumistiedot):

• Tapausta raportoivan henkilön nimi: Koska keskuksia on monia, raportoivan henkilön nimen tallentaminen helpottaa, jos meidän on tarkistettava puuttuvia tietoja, epäjohdonmukaisuuksia jne.
• Demografia: Ikä diagnoosiaikana, sukupuoli, etnisyys ja perhehistoria maksasairauksista

• Kliiniset tiedot:

  o Oireet, mukaan lukien kutina, keltaisuus, väsymys

  o Merkit, mukaan lukien hepatosplenomegalia ja kasvutiedot.

  • Sairastavuudet, kuten sydänvikat (ALGS), kuulovamma (ATP8B1-vaje) tai muut.
  • Nykyiset lääkitykset, aiemmat hoidot ja vaste hoitoihin.

• Laboratoriotiedot:

  o Maksan entsyymit (ALT, AST, GGT, alkalinen fosfataasi), bilirubiini (kokonais- ja suora), INR, albumiini, kokonaisproteiini. Seerumin sappihapot (jos saatavilla)

  o Paastolipidiprofiili, sappihapot, verenkuva ja vitamiinitasot (A, D, E, K).

  o AFP

• Kuvantaminen:

  o Maksan ultraääni Dopplerilla portaaliylipaineen tai sappitierakenteiden merkkien varalta.

• Geneettiset tiedot:

  o JAG1, NOTCH2 ALGS:lle; ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2, NR1H4, MYO5B PFIC-alatyyppeille ja muut asiaankuuluvat geneettiset tiedot muille GIC-häiriöille. (Geneettiset tulokset rajoittuvat patogeenisiin/todennäköisesti patogeenisiin variantteihin, jotka liittyvät koliestaattisen maksasairauden diagnoosiin kliinisessä kirjauksessa dokumentoituina, kerätään. Emme kerää laajoja genomisia tietoja jne., näille osallistujille tehty geneettinen testi sisältää vain havaittuja mutaatioita eikä laajennettuja tietoja, koska nämä ovat sairauskohtaisia paneleja.)

• Fibroscan (Elastografia):

  o Maksan jäykkyys ja CAP-pisteet ei-invasiivista fibroosiarviointia varten.

• Maksan biopsia

• Kasvu & ravitsemus:

  o Pituus-iän z-piste, paino-iän z-piste, BMI z-piste ja pääympärys (<2 vuotta), yläraajan ympärys senttimetreinä.

• Kliiniset tapahtumat:

  • Kirurginen historia (esim. sappiuoman ohitusleikkaus, maksansiirto), sairaalahoidot ja sairauteen liittyvät komplikaatiot (askites, yläruoansulatuskanavan verenvuoto, spontaani bakteerinen peritoniitti, maksa-encefalopatia, hepatosellulaarinen karsinooma, maksansiirto, kuolema).

Seuranta (6 kuukauden välein tapahtuvat käynnit):

• Kliinisten oireiden, lääkitysten, laboratoriotestien, kuvantamisen, Fibroscanin, maksan biopsian ja kasvuparametrien uudelleenarviointi.
• Uusien tapahtumien dokumentointi, mukaan lukien dekompensaatiota, siirtoa, sairaalahoitoja ja kuolleisuutta.

Mahdolliset riskit & hyödyt Riskit: Koska tämä on ei-interventiivinen tutkimus, osallistujat eivät ole suoraan vaarassa. Kuitenkin on riski henkilökohtaisen terveystietojen tietomurtoon, ja otamme kaikki tarvittavat toimet estääksemme tämän tapahtumisen. Minimoidaksemme tätä riskiä, jokaiselle osallistujalle annetaan yksilöllinen tutkimustunnusnumero. Salasanasuojattu tiedosto, joka linkittää tutkimustunnusnumeron ja henkilökohtaiset terveystiedot, tallennetaan salattuun tietokoneeseen paikallisessa keskuksessa. Vain paikallisen keskuksen henkilökunnalla on pääsy linkityslokiin. Varmistamme, että tutkimuksen aikana kerätty henkilökohtainen tieto pidetään yksityisenä, salattuna ja lukittuna, ja vain keskeisillä tutkimusryhmän jäsenillä on pääsy siihen. Kuitenkin, vaikka näillä suojatoimilla, on riski tietomurtoon. Nämä riskit lievennetään käyttämällä koodattuja tietoja, pääsynvalvontaa, keskuksen tasoisia linkityslokeja ja tunnistamattomia vientejä. Nämä riskit ovat olemassa myös tulevissa tietojen käyttötarkoituksissa, mutta lievennetään jakamalla vain koodattuja tietoja.

Hyödyt: Osallistujille ei välttämättä ole mitään mahdollista hyötyä, mutta toivomme, että tästä rekisteristä oppimamme tiedot auttavat lapsen maksakoliestaasista kärsiviä tulevaisuudessa.

Tilastoanalyysisuunnitelma Käytämme Clinical Research Unit (CRU) -yksikköä Children's Hospital of Eastern Ontario (CHEO) -sairaalassa tilastoanalyysiä varten. Kerätyille tiedoille sovelletaan kuvailevia tilastoja. Laskemme mediaanin ja kvartiilivälin (IQR) tai keskiarvon ja keskihajonnan (SD) jatkuville muuttujille jakautuman mukaan. Luokittavat muuttujat raportoidaan lukumääränä ja numeerisina osuuksina. Jatkuvat muuttujat verrataan järjestyssumma-analyysien/t-testien avulla ja osuudet khiin neliö -analyysien avulla soveltuvin osin. Suoritamme sääntelemättömän sekä säädeltyn logistisen regression analyysin.

Otoskoko perustelu PEARL-rekisteri pyrkii osallistamaan noin 220 lasten osallistujaa, jotka on diagnosoitu Alagillen oireyhtymällä (ALGS) tai Geneettisellä intrahepaattisella koliestaasilla (GIC), mukaan lukien määritellyt PFIC-alatyypit.

Primääri päätepisteanalyysi Primääri päätepiste on Tapahtumavapaa selviytyminen (EFS), määriteltynä selviytymisenä ilman maksansiirtoa, sappiuoman ohitusleikkausta, maksan dekompensaatiota tai kuolemaa.

Aika-tapahtuma-analyysit suoritetaan käyttäen Kaplan-Meier-menetelmiä, vertailu hoitoaltistuneiden ja ei-altistuneiden ryhmien välillä suoritetaan käyttäen log-rank-testiä. Coxin suhteellisten riskien regressiota käytetään hazard-suhdeiden estimoimiseen ja relevanttien kovariaattien säätelemiseen, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

• Ikä diagnoosiaikana
• Sairausluokka (ALGS vs. GIC/PFIC)
• Genotyyppi (jos saatavilla)
• Perustason sairauden vakavuuden merkitsijät
• Hoitoaltistus (esim. IBAT-estäjät)

Tietojen keruu ja hallinta Käytämme keskitettyä sähköistä tietokantaa (Redcap) vankkojen tietoturvatoimien kanssa. REDCap on turvallinen verkkosovellus online-kyselyiden ja tietokantojen rakentamiseen ja hallintaan. Vaikka REDCapia voidaan käyttää melkein minkä tahansa tyyppisten tietojen keräämiseen, se on erityisesti suunnattu tukemaan online- tai offline-tietojen keruuta tutkimustutkimuksia ja laatuoperaatioita varten. REDCap Consortium, laaja yhteistyöverkosto yhteistyökumppaneista, koostuu tuhansista aktiivisista instituutioista yli sadassa maassa, jotka käyttävät ja tukevat REDCapia eri tavoin. Yksittäiset keskukset voivat valita kerätä tietojoukot paperilla tai muilla elektronisilla muodoilla ennen tietojen siirtämistä rekisteriin, mutta minkä tahansa keskuksen erityisen prosessin turvallisuus käsitellään ja tarvittaessa hyväksytään keskuksen toimesta heidän erityisen eettisen komiteansa kanssa. CHEO:ssa siirrämme tiedot suoraan rekisteriin emmekä ylläpidä erillistä tietotiedostoa. REB-hyväksyntä vaaditaan jokaisessa osallistuvassa instituutissa DTA/DUA-sopimuksilla ensisijaisen keskuksen kanssa. Osallistujan tietoja, kuten nimeä tai sairaalan numeroa, ei kerätä. Syntymäaika kerätään iän laskemiseksi seuranta-aikapisteissä, mutta sitä ei sisällytetä mihinkään yhteenvetotietoraporttiin. Tiedot anonymisoidaan ja tallennetaan tiukkojen luottamuksellisuusprotokollien mukaisesti. Olemme kehittäneet standardoidut SOP:t (Standard Operating Procedures) ylläpitääksemme johdonmukaisuutta ja korkeaa tietojen laatua.

Tulevat tietojen käyttötarkoitukset/ Tietojen jakaminen Tämän tutkimuksen kerätyt tiedot voidaan käyttää tulevassa tutkimuksessa nykyisen tutkimuksen yleisen tutkimusalueen sisällä tai sen ulkopuolella (tietojen tulevat käyttötarkoitukset). Tämän erityisen tutkimuksen ulkopuoliset tutkijat voivat pyytää pääsyä koodattuihin tietoihin uusia tutkimustarkoituksia varten. Osallistujilta ei pyydetä lisätietoista suostumusta tietojensa käytöstä tulevassa tutkimuksessa. Tuleva tutkimus voidaan suorittaa Kanadan sisällä. Tietojen jakamista Kanadan ulkopuolelle ei suunnitella aluksi. Jos tulevaa kansainvälistä yhteistyötä ehdotetaan, vain tunnistamattomia tietoja jaettaisiin sopimusten mukaisesti ja asianmukaisilla REB-hyväksynnöillä. Tulevat pääsypyynnöt (sisäiset tai ulkoiset) vaativat: kirjallisen ehdotuksen, ohjauskomitean arvion tavoitteiden/tieteellisen ansion mukaisuudesta, toteutettavuudesta, päällekkäisyydestä/kaksoiskappaleista ja eettisistä vaatimuksista. Kaikki hyväksytyt lisäkeräykset etenevät asianmukaisen REB-tarkastuksen kanssa (ja tietojen jakamissopimukset soveltuvin osin).

Budjetti Teollisuuden tuki lääkeyhtiöiltä (Mirum, Medison) kestävää rahoitusta varten tukemaan operatiivisia kustannuksia osallistujaa kohden osallistumisesta ja ensisijaista keskuksia rekisterin hallintaan. Sekä rahoitus CRU/REDCap-kehitystiimeille heidän tuestaan tässä projektissa.

Mirumilla ja Medisonilla ei ole mitään roolia rekisterin tieteellisessä toteutuksessa, mukaan lukien tutkimussuunnittelu, tietojen keruu, analyysi, tulkinta tai julkaisupäätökset, ja/tai tutkimustietojen omistajuus.

Käsikirjoitukset, abstraktit ja tiedon levittäminen Kaikki keskukset, jotka osallistuvat aktiivisesti tietojen keruuseen ja osallistuvat osallistujien osallistumiseen, tunnustetaan kaikissa suurissa tiedon levitystulosteissa, mukaan lukien abstrakteissa, esityksissä ja käsikirjoituksissa. Vertaisarvioitujen julkaisujen tekijyys noudattaa International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) -ohjeita, varmistaen, että kaikki osallistuvat tutkijat edustetaan oikeudenmukaisesti tekijöinä tai ryhmäosallistujina. Ehdotetut käsikirjoitukset tai analyysit, jotka hyödyntävät rekisteritietoja, vaativat Ohjauskomitean tarkastuksen ja hyväksynnän ennen etenemistä varmistaakseen linjauksen rekisterin tavoitteiden kanssa, estääkseen ponnistelujen kaksinkertaistamisen ja ylläpitääkseen tieteellisen tiukkuuden.