Педиатрическая оценка и регистр холестаза печени в Канаде (PEARL)

Холестатические заболевания печени генетического происхождения представляют собой важную причину хронических заболеваний печени, заболеваемости и трансплантации печени у детей. Среди них синдром Алажилля (ALGS) и спектр расстройств, традиционно объединяемых как прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (PFIC), составляют значительную долю детского холестаза во всем мире. Достижения в области молекулярной генетики показали, что PFIC представляет собой лишь подмножество более широкой и расширяющейся группы моногенных расстройств, влияющих на образование, секрецию и транспорт желчи. Таким образом, термин Генетический внутрипеченочный холестаз (GIC) появился как более инклюзивная и биологически точная классификация, охватывающая как классические расстройства PFIC, так и генетически определенные холестатические состояния, которые не подходят под существующие подтипы PFIC.

Генетический внутрипеченочный холестаз (GIC) относится к гетерогенной группе наследственных расстройств, характеризующихся нарушением синтеза, транспорта или каналикулярной экскреции желчных кислот, приводящим к хроническому внутрипеченочному холестазу, начинающемуся в младенчестве или детстве. Эта категория включает, но не ограничивается, расстройствами, вызванными патогенными вариантами в генах, таких как ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2, NR1H4, MYO5B и другие, а также недавно описанными или ультраредкими состояниями, которые еще не формально классифицированы. Важно отметить, что клиническое течение, ответ на лечение и долгосрочные исходы GIC сильно различаются в зависимости от генотипа, что подчеркивает необходимость детальных, лонгитюдных данных, связанных с генотипом и фенотипом. Синдром Алажилля, мультисистемное расстройство, наиболее часто вызываемое патогенными вариантами в JAG1 или NOTCH2, представляет собой отдельное, но связанное холестатическое состояние со значительной вариабельностью в тяжести печеночных проявлений и исходах. Несмотря на перекрывающиеся терапевтические стратегии с GIC, в частности, увеличивающееся использование ингибиторов илеального транспортера желчных кислот (IBAT). ALGS имеет уникальные клинические траектории, которые требуют целенаправленного, специфичного для заболевания исследования в рамках единой регистровой структуры.

Канадская исследовательская группа по детской гепатологии (CPHRG) — это национальная коллаборативная сеть, включающая все академические центры детской гепатологии по всей Канаде. Группа посвящена продвижению исследований, улучшению клинических исходов и информированию политики в области здравоохранения для детей с заболеваниями печени через скоординированные многоцентровые инициативы. Несмотря на эту единую национальную инфраструктуру, в Канаде в настоящее время отсутствует специализированный регистр детской гепатологии, ориентированный на генетические холестатические расстройства.

Основная цель данного исследования — создать национальный, многоцентровой, лонгитюдный регистр для детей с ALGS и GIC в Канаде, включающий как проспективное включение, так и ретроспективный сбор данных, и обеспечивающий стандартизированный, высококачественный сбор данных во всех участвующих центрах детской гепатологии.

Вторичные цели: охарактеризовать естественное течение ALGS и GIC, включая прогрессирование заболевания, клинические исходы и осложнения с течением времени; оценить реальную эффективность и безопасность ингибиторов илеального транспортера желчных кислот (IBAT) и других терапевтических вмешательств в рутинной клинической практике; оценить долгосрочные исходы, связанные с различными стратегиями лечения, и выявить неудовлетворенные клинические потребности для определения будущих приоритетов исследований и разработки терапии; генерировать реальные данные для поддержки принятия клинических решений и информирования политики здравоохранения, включая равный доступ к специализированной помощи и новым методам лечения редких детских холестатических расстройств; и поддержать разработку и распространение стандартизированных клинических протоколов и рекомендаций по наилучшей практике во всех канадских центрах детской гепатологии.

Критерии включения:

• Детские участники (<18 лет) с генетически подтвержденным или клинически диагностированным ALGS или любым из различных подтипов GIC, каждый из которых связан с определенной генетической мутацией: A. PFIC Тип 1 (Дефицит FIC1) — Мутация в гене ATP8B1. B. PFIC Тип 2 (Дефицит BSEP) — Мутация в гене ABCB11. C. PFIC Тип 3 (Дефицит MDR3) — Мутация в гене ABCB4. D. PFIC Тип 4 (Дефицит TJP2) — Мутация в гене TJP2. E. PFIC Тип 5 (Дефицит FXR) — Мутация в гене NR1H4. F. PFIC Тип 6 (Связанный с MYO5B) — Мутация в гене MYO5B. G. Прогрессирующий холестаз северо-западного Квебека (PCNQ) — Мутация в гене UTP4. Другие новые PFIC-подобные состояния продолжают выявляться и могут быть включены в регистр. Если будут выявлены дополнительные состояния для включения в регистр, будет представлена поправка к протоколу для утверждения REB.

• Включение в канадских детских печеночных центрах, участвующих в регистре. К ним относятся: Детская больница Восточного Онтарио (Оттава, Онтарио, Ведущий сайт), CHU Sainte-Justine (Монреаль, Квебек), Детская больница МакМастера (Гамильтон, Онтарио), Монреальская детская больница (Монреаль, Квебек), Детская больница Альберты (Калгари, Альберта), Детская больница Столлери (Эдмонтон, Альберта), Детский реабилитационный центр Джануэй (Сент-Джонс, Ньюфаундленд и Лабрадор), Детская больница Джима Паттисона (Саскатун, Саскачеван), Детская больница LHSC (Лондон, Онтарио), Детская больница IWK Health Centre (Галифакс, Новая Шотландия), Детская больница Британской Колумбии (Ванкувер, Британская Колумбия), Детская больница HSC Виннипег (Виннипег, Манитоба), Hôpital de l'Enfant-Jésus (Квебек, Квебек)
• Письменное информированное согласие получено от участника, если он имеет дееспособность, или от родителей/опекунов, и согласие от участников, если это уместно.

Критерии исключения:

• Неспособность соблюдать требования к наблюдению (потеряны для наблюдения)

Участники будут набираться из наших гепатологических клиник ретроспективно (диагностированы 1 января 2022 года или позже) и проспективно (недавно диагностированы). Письменное согласие/согласие будет получено от всех участников до сбора данных из медицинской карты участников.

Методология для ретроспективных участников

• Участники, диагностированные в период с 1 января 2022 года по дату активации регистра PEARL на сайте, имеют право на ретроспективное включение.
• Участвующие сайты заполнят Форму ретроспективного включения, собирая данные, доступные на момент или около момента постановки диагноза, включая:
  • Демографические и исходные клинические характеристики
  • Результаты генетического тестирования
  • Исходные лабораторные и визуализационные данные
  • Параметры роста
  • Первоначальные проявления заболевания и история лечения
• Чтобы сбалансировать полноту данных с выполнимостью, регистр не будет требовать восстановления каждого исторического рутинного визита в клинику, т.е. каждые 4-6 месяцев до включения. Вместо этого:

  o Годовые (с интервалом 8-12 месяцев) формы ретроспективного наблюдения могут быть заполнены за период между диагнозом и формальным согласием на регистр.

  o Эти формы предназначены для сбора ключевых промежуточных исходов, которые могут не соответствовать критериям основных клинических событий, которые будут зафиксированы в специальной форме клинических событий, как указано ниже.

• Специальные формы клинических событий будут использоваться для регистрации основных событий, произошедших до согласия, включая:
  • Трансплантация печени или постановка в лист ожидания
  • Билиарная диверсия или другие хирургические вмешательства
  • Госпитализации, связанные с заболеванием печени
  • Декомпенсация печени или злокачественное новообразование
• После получения информированного согласия и формального включения участника, ретроспективные участники перейдут на стандартный график проспективного наблюдения, идентичный вновь включенным проспективным участникам.
• Для облегчения управления данными и минимизации нагрузки на сайты, для ретроспективного и проспективного включения будут использоваться отдельные инструменты REDCap и ссылки для ввода. Ретроспективные участники будут четко помечены в REDCap, чтобы позволить стратифицированный анализ и соответствующую обработку времени наблюдения.

Переход ретроспективных участников на проспективное наблюдение Для участников, включенных через ретроспективное направление, наблюдение будет структурировано для обеспечения преемственности и аналитической согласованности после получения информированного согласия. По замыслу, ретроспективный сбор данных ограничен годовыми (с интервалом 8-12 месяцев) периодами наблюдения до включения, после чего все участники переходят на стандартный график проспективного наблюдения.

Например, участник, диагностированный в 2022 году и включенный в регистр в 2025 году, может иметь до трех заполненных годовых форм ретроспективного наблюдения в дополнение к Форме ретроспективного включения, фиксирующих ключевые клинические вехи и воздействия лечения в период между диагнозом и включением. После предоставления информированного согласия этот участник затем перейдет на стандартизированный цикл проспективного наблюдения, состоящий из визитов каждые 4-6 месяцев, идентичный участникам, включенным проспективно при постановке диагноза.

В таких случаях, хотя проспективное наблюдение формально начинается в момент согласия, траектория заболевания участника будет привязана к дате первоначального диагноза. Соответственно, данные ретроспективного наблюдения будут вносить вклад в раннюю часть лонгитюдного набора данных, при этом первый проспективный визит произойдет примерно через 36-40 месяцев после диагноза, в зависимости от времени включения. Этот подход гарантирует, что клинически значимые данные до включения будут собраны без необходимости исчерпывающего восстановления исторических визитов, сохраняя единую структуру проспективного наблюдения после согласия.

Для участников, диагностированных ближе ко времени включения (например, в 2023 или 2024 году), может быть заполнено меньше годовых форм ретроспективного наблюдения, а те, кто диагностирован около даты согласия, могут перейти непосредственно на проспективное наблюдение с минимальным количеством или без форм ретроспективного наблюдения. Эта гибкая конструкция балансирует выполнимость с полнотой данных и позволяет соответствующую обработку переменной продолжительности наблюдения в последующих анализах времени до события.

Методология для проспективных участников

• Участники, недавно диагностированные с ALGS или GIC/PFIC на дату активации сайта в регистр PEARL или после нее, имеют право на проспективное включение.
• Сайты заполнят стандартную Форму включения в момент согласия и включения.
• Все проспективные участники будут проходить структурированное наблюдение через 6 месяцев после этого, используя предопределенные клинические, лабораторные, визуализационные, эластографические формы и формы обзора лекарств.
• Клинические события (например, трансплантация печени, госпитализация), происходящие между запланированными визитами, будут регистрироваться через Специальную форму клинических событий.

Участники будут участвовать в исследовании до перехода во взрослую помощь, если регистр не будет закрыт, участник не откажется или пока лечащий врач не решит досрочно прекратить участие; в зависимости от того, что наступит раньше. В последнем случае причина будет обсуждена с участником.

Процесс информированного согласия необходим для этического проведения исследований с участием людей. В соответствии с Заявлением политики трех советов: Этическое проведение исследований с участием людей (TCPS2-2022), доказательство согласия может содержаться либо в виде подписанной формы согласия, либо в виде документации исследователем с другим соответствующим средством согласия. Все исследовательские мероприятия, проводимые в рамках, будут выполнены только после того, как исследователь запросит соответствующие разрешения у набираемых участников. Потенциальному участнику будет сообщено, что участие является добровольным и что он/она/они могут выйти из исследовательского исследования в любое время. После скрининга на основе критериев включения в исследование, правомочным потенциальным участникам будет задан вопрос членом круга ухода за участником, заинтересованы ли они в обсуждении участия с исследовательским персоналом.

Материалы для набора Никакие материалы для набора использоваться не будут, так как участники набираются непосредственно из клиник.

Процесс согласия и документация Дееспособность будет оценена главным исследователем (PI) во время визита в клинику. Оценка дееспособности будет затем передана клиническому исследовательскому персоналу. Будет поощряться, чтобы участник подписал согласие сам, если он имеет дееспособность (определенную PI) для этого, в противном случае будет получено родительское согласие. Участникам, неспособным дать согласие, будет предоставлена форма согласия для прочтения и подписания в зависимости от дееспособности, вместе с родительским согласием.

После того как потенциальный участник будет представлен исследовательской команде, исследовательская команда опишет ему цели и процессы исследования. Им будет предоставлена бумажная копия формы согласия в зависимости от предпочтений, чтобы внимательно прочитать ее и задать любые вопросы, которые могут возникнуть. Если они и их родители, если применимо, считают, что у них есть достаточная информация об исследовании и они хотели бы участвовать, будет получено согласие. Если им нужно больше времени для рассмотрения исследования, им будет предложено взять форму согласия домой; исследовательская команда свяжется, если участник попросит дополнительное время для ознакомления с согласием или обсуждения с семьей или друзьями. Если они выберут согласие после этого, они могут принести свою подписанную форму согласия или получить новую копию во время следующего запланированного визита в клинику.

Сбор данных ретроспективных участников начнется после получения письменного согласия. С даты получения согласия визиты исследования будут следовать проспективному календарю для сбора данных. Если согласие будет отказано или отозвано, сбор данных для участника прекратится. Если участник отзывает свое согласие во время исследования, уже собранные данные останутся в базе данных исследования, но дальнейшие данные собираться не будут.

После согласия/согласия:

• Участникам будет присвоен уникальный идентификатор исследования, записанный в основном списке исследования и отмеченный в EPIC как включенный. Этот идентификатор исследования также будет использоваться в REDCap.
• Исследовательская команда будет документировать любых участников, которые отказываются или выходят.

Точки данных, собираемые на исходном уровне (данные включения):

• Имя лица, сообщающего о случае: Поскольку сайтов много, наличие имени лица, сообщающего, облегчает задачу в случае необходимости проверки отсутствующих данных, несоответствий и т.д.
• Демография: Возраст на момент диагноза, пол, этническая принадлежность и семейный анамнез заболеваний печени
• Клинические данные:

  o Симптомы, включая зуд, желтуху, усталость

  o Признаки, включая гепатоспленомегалию, и данные о росте.

  • Сопутствующие заболевания, такие как пороки сердца (ALGS), нарушение слуха (дефицит ATP8B1) или другие.
  • Текущие лекарства, предыдущие терапии и ответ на лечение.
• Лабораторные данные:
  • Печеночные ферменты (ALT, AST, GGT, щелочная фосфатаза), билирубин (общий и прямой), INR, альбумин, общий белок. Сывороточные желчные кислоты (если доступны)
  • Липидный профиль натощак, желчные кислоты, общий анализ крови и уровни витаминов (A, D, E, K).
  • AFP
• Визуализация:

  o УЗИ печени с допплером для признаков портальной гипертензии или билиарных аномалий.

• Генетические данные:

  o JAG1, NOTCH2 для ALGS; ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2, NR1H4, MYO5B для подтипов PFIC, и другие соответствующие генетические данные для других расстройств GIC. (Генетические результаты ограничены патогенными/вероятно патогенными вариантами, имеющими отношение к диагнозу холестатического заболевания печени, как задокументировано в клинической записи, и будут собраны. Мы не будем собирать широкие геномные данные и т.д., генетический тест, проведенный для этих участников, включает только наблюдаемые мутации, а не расширенные данные, так как это специфичные для заболевания панели.)

• Фиброскан (Эластография):

  o Жесткость печени и оценка CAP для неинвазивной оценки фиброза.

• Биопсия печени
• Рост и питание:

  o Z-показатель роста для возраста, Z-показатель веса для возраста, Z-показатель ИМТ и окружность головы (<2 лет), MUAC в см.

• Клинические события:
  • Хирургический анамнез (например, билиарная диверсия, трансплантация печени), госпитализации и осложнения, связанные с заболеванием (асцит, верхнее желудочно-кишечное кровотечение, спонтанный бактериальный перитонит, печеночная энцефалопатия, гепатоцеллюлярная карцинома, трансплантация печени, смерть).

Наблюдение (визиты каждые 6 месяцев):

• Повторная оценка клинических симптомов, лекарств, лабораторных тестов, визуализации, Фиброскана, биопсии печени и параметров роста.
• Документирование новых событий, включая декомпенсацию, трансплантацию, госпитализации и смертность.

Потенциальные риски и преимущества Риск: Поскольку это неинтервенционное исследование, участники не подвергаются прямому риску. Однако существует риск утечки данных личной медицинской информации, и мы примем все необходимые меры, чтобы предотвратить это. Чтобы минимизировать этот риск, каждому участнику будет присвоен уникальный идентификатор исследования. Защищенный паролем файл, связывающий идентификатор исследования и PHI, будет храниться на зашифрованном компьютере в локальном центре. Только персонал локального сайта будет иметь доступ к журналу связывания. Мы обеспечим, чтобы личная информация, собранная во время исследования, хранилась конфиденциально, была зашифрована и заблокирована, и только ключевые члены исследовательской команды имели к ней доступ. Однако даже с этими мерами предосторожности существует риск утечки данных. Эти риски смягчаются использованием закодированных данных, контролем доступа, журналами связывания на уровне сайта и обезличенными экспортами. Эти риски также существуют при будущем использовании данных, но смягчаются путем обмена только закодированными данными.

Преимущество: Может не быть никакой потенциальной пользы для участников, но мы надеемся, что информация, которую мы узнаем из этого регистра, поможет в будущем тем, у кого детский печеночный холестаз.

План статистического анализа Мы будем использовать Отдел клинических исследований (CRU) в Детской больнице Восточного Онтарио (CHEO) для статистического анализа. К собранным данным будут применены описательные статистики. Мы рассчитаем медиану и межквартильный размах (IQR) или среднее значение и стандартное отклонение (SD) для непрерывных переменных в зависимости от распределения. Категориальные переменные будут представлены в виде количества и числовых пропорций. Непрерывные переменные будут сравниваться с помощью анализа ранговой суммы/ t-критерия, а пропорции — с помощью анализа хи-квадрат, если это уместно. Мы проведем нескорректированный, а также скорректированный логистический регрессионный анализ.

Обоснование размера выборки Регистр PEARL стремится включить примерно 220 детских участников с диагностированным синдромом Алажилля (ALGS) или Генетическим внутрипеченочным холестазом (GIC), включая определенные подтипы PFIC.

Анализ первичной конечной точки Первичная конечная точка — это Выживаемость без событий (EFS), определяемая как выживаемость без трансплантации печени, операции билиарной диверсии, декомпенсации печени или смерти.

Анализ времени до события будет проводиться с использованием методов Каплана-Мейера, с сравнением между группами, подвергавшимися лечению и не подвергавшимися, с использованием лог-рангового теста. Регрессия пропорциональных рисков Кокса будет использоваться для оценки коэффициентов риска и корректировки на соответствующие ковариаты, включая, но не ограничиваясь:

• Возраст на момент диагноза
• Категория заболевания (ALGS vs. GIC/PFIC)
• Генотип (где доступен)
• Маркеры тяжести заболевания на исходном уровне
• Воздействие лечения (например, ингибиторы IBAT)

Сбор и управление данными Мы будем использовать централизованную электронную базу данных (Redcap) с надежными мерами безопасности данных. REDCap — это безопасное веб-приложение для создания и управления онлайн-опросами и базами данных. Хотя REDCap можно использовать для сбора практически любого типа данных, он специально ориентирован на поддержку онлайн- или офлайн-сбора данных для исследовательских исследований и операций по качеству. Консорциум REDCap, обширная сеть поддержки сотрудников, состоит из тысяч активных институциональных партнеров в более чем ста странах, которые используют и поддерживают REDCap различными способами. Отдельные сайты могут выбрать сбор наборов данных на бумаге или в других электронных форматах перед переносом информации в регистр, но безопасность любых процессов, специфичных для сайта, будет рассмотрена и, при необходимости, одобрена центром с его конкретным этическим комитетом. В CHEO мы будем переносить данные непосредственно в регистр и не будем вести отдельный файл данных. Утверждение REB требуется в каждом участвующем учреждении с контрактами DTA/DUA с основным сайтом. Информация об участниках, такая как имя или номер больницы, собираться не будет. Дата рождения будет собираться для расчета возраста на момент наблюдения, но не будет включаться в какие-либо сводные отчеты данных. Данные будут обезличены и храниться со строгими протоколами конфиденциальности. Мы разработали стандартизированные SOP (Стандартные операционные процедуры) для поддержания согласованности и высокого качества данных.

Будущее использование данных/Обмен данными Данные, собранные для этого исследования, могут быть использованы в будущих исследованиях в рамках или за пределами общей области исследований текущего исследования (будущее использование данных). Исследователи за пределами этого конкретного исследования могут запросить доступ к закодированным данным для новых исследовательских целей. Участники не будут просить предоставить дополнительное информированное согласие на использование их данных для будущих исследований. Будущие исследования могут проводиться внутри Канады. Обмен данными за пределами Канады изначально не планируется. Если будет предложено будущее международное сотрудничество, только обезличенные данные будут передаваться по соглашениям и с соответствующими утверждениями REB. Будущие запросы на доступ (внутренние или внешние) потребуют: письменного предложения, рассмотрения руководящим комитетом на соответствие целям/научной ценности, выполнимости, перекрытию/дублированию и этическим требованиям. Любые одобренные дополнительные сборы будут продолжены с соответствующим обзором REB (и соглашениями об обмене данными, если применимо).

Бюджет Поддержка отрасли от фармацевтических компаний (Mirum, Medison) для устойчивого финансирования для покрытия операционных расходов на участника за включение и для основного сайта для управления регистром. А также финансирование для команд разработки CRU/REDCap за их поддержку в этом проекте.

Mirum и Medison не будут играть никакой роли в научном проведении регистра, включая дизайн исследования, сбор данных, анализ, интерпретацию или решения о публикации, и/или владение данными исследования.

Рукописи, рефераты и распространение знаний Все центры, которые активно участвуют в сборе данных и вносят вклад во включение участников, будут признаны во всех основных результатах распространения знаний, включая рефераты, презентации и рукописи. Авторство в рецензируемых публикациях будет следовать рекомендациям Международного комитета редакторов медицинских журналов (ICMJE), обеспечивая, чтобы все участвующие исследователи были справедливо представлены в качестве авторов или групповых участников. Предлагаемые рукописи или анализы, использующие данные регистра, потребуют рассмотрения и утверждения Руководящим комитетом, прежде чем продолжить, чтобы обеспечить соответствие целям регистра, предотвратить дублирование усилий и сохранить научную строгость.