Pediatrisk evaluering og register for leverkolestase i Canada (PEARL)

Kolesteratiske leversykdommer av genetisk opprinnelse utgjør en betydelig årsak til kronisk leversykdom, sykdom og levertransplantasjon hos barn. Blant disse utgjør Alagille-syndrom (ALGS) og spekteret av lidelser tradisjonelt gruppert som Progressiv Familiær Intrahepatisk Kolesterase (PFIC) en betydelig andel av pediatrisk kolesterase globalt. Fremskritt innen molekylærgenetikk har vist at PFIC kun representerer en undergruppe av en bredere og voksende gruppe monogenetiske lidelser som påvirker galledannelse, sekresjon og transport. Som sådan har begrepet Genetisk Intrahepatisk Kolesterase (GIC) oppstått som en mer inkluderende og biologisk nøyaktig klassifisering, som omfatter både klassiske PFIC-lidelser og genetisk definerte kolesteratiske tilstander som ikke passer inn i eksisterende PFIC-subtyper.

Genetisk Intrahepatisk Kolesterase (GIC) refererer til en heterogen gruppe arvelige lidelser karakterisert av nedsatt gallesyresyntese, transport eller kanalikulær ekskresjon, noe som fører til kronisk intrahepatisk kolesterase som begynner i spedbarnsalderen eller barndommen. Denne kategorien inkluderer, men er ikke begrenset til, lidelser forårsaket av patogene varianter i gener som ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2, NR1H4, MYO5B og andre, samt nylig beskrevet eller ultra-sjeldne tilstander som ennå ikke er formelt klassifisert. Viktig er det at den kliniske forløpet, behandlingsresponsen og langsiktige utfallene for GIC varierer mye etter genotype, noe som understreker behovet for detaljerte, longitudinelle, genotype-fenotype-koblede data. Alagille-syndrom, en multisystemlidelse som vanligvis forårsakes av patogene varianter i JAG1 eller NOTCH2, representerer en distinkt, men beslektet kolesteratisk tilstand med betydelig variasjon i leverseveritet og utfall. Til tross for overlappende terapeutiske strategier med GIC, spesielt den økende bruken av ileale gallesyretransporter (IBAT)-hemmere, har ALGS unike kliniske forløp som rettferdiggjør dedikert, sykdomsspesifikk undersøkelse innen et forent registerrammeverk.

Den kanadiske pediatriske hepatologiforskningsgruppen (CPHRG) er et nasjonalt samarbeidsnettverk som omfatter alle akademiske pediatriske hepatologisentre over hele Canada. Gruppen er dedikert til å fremme forskning, forbedre kliniske resultater og informere helsepolitikk for barn med leversykdommer gjennom koordinerte, flersenterinitiativer. Til tross for denne forente nasjonale infrastrukturen, mangler Canada for tiden et dedikert pediatrisk hepatologiregister fokusert på genetiske kolesteratiske lidelser.

Hovedmålet med denne studien er å etablere et nasjonalt, flersenter, longitudinelt register for barn med ALGS og GIC i Canada, som inkorporerer både prospektiv inkludering og retrospektiv datainnsamling, og sikrer standardisert, høykvalitets datainnsamling på tvers av deltakende pediatriske hepatologisentre.

De sekundære målene er: å karakterisere den naturlige historien til ALGS og GIC, inkludert sykdomsprogresjon, kliniske utfall og komplikasjoner over tid, å evaluere den reelle effektiviteten og sikkerheten til ileale gallesyretransporter (IBAT)-hemmere og andre terapeutiske intervensjoner i rutinemessig klinisk praksis, å vurdere langsiktige utfall knyttet til ulike behandlingsstrategier og identifisere uoppfylte kliniske behov for å informere fremtidige forskningsprioriteter og terapeutisk utvikling, å generere reell verden-evidens for å støtte klinisk beslutningstaking og informere helsepolitikk, inkludert rettferdig tilgang til spesialisert behandling og nye terapier for sjeldne pediatriske kolesteratiske lidelser, og å støtte utviklingen og spredningen av standardiserte kliniske behandlingsrammeverk og beste praksis-anbefalinger på tvers av kanadiske pediatriske hepatologisentre.

Inklusjonskriterier:

• Pediatriske deltakere (<18 år) med genetisk bekreftet eller klinisk diagnostisert ALGS eller noen av de ulike subtypene av GIC, hver assosiert med en distinkt genetisk mutasjon: A. PFIC Type 1 (FIC1-mangel) - Mutasjon i ATP8B1-genet. B. PFIC Type 2 (BSEP-mangel) - Mutasjon i ABCB11-genet. C. PFIC Type 3 (MDR3-mangel) - Mutasjon i ABCB4-genet. D. PFIC Type 4 (TJP2-mangel) - Mutasjon i TJP2-genet. E. PFIC Type 5 (FXR-mangel) - Mutasjon i NR1H4-genet. F. PFIC Type 6 (MYO5B-assosiert) - Mutasjon i MYO5B-genet. G. Progressiv kolesterase i nordvestre Quebec (PCNQ)-Mutasjon i UTP4-genet. Andre nye PFIC-lignende tilstander fortsetter å bli identifisert og kan inkluderes i registeret. Hvis ytterligere tilstander identifiseres for inkludering i registeret, vil en protokollendring innsendes for REB-godkjenning.

• Inkludering innen kanadiske pediatriske levercentre som deltar i registeret. Disse inkluderer: Children's Hospital of Eastern Ontario (Ottawa, ON, ledende sted), CHU Sainte-Justine (Montreal, QC), McMaster Children's Hospital (Hamilton, ON), Montreal Children's Hospital (Montreal, QC), Alberta Children's Hospital (Calgary, AB), Stollery Children's Hospital (Edmonton, AB), Janeway Children's Health and Rehabilitation Centre (St. John's, NL), Jim Pattison Children's Hospital (Saskatoon, SK), Children's Hospital LHSC (London, ON), Children's Hospital IWK Health Centre (Halifax, NS), BC Children's Hospital (Vancouver, BC), HSC Winnipeg Children's Hospital (Winnipeg, MB), Hôpital de l'Enfant-Jésus (Quebec City, QC)
• Skriftlig informert samtykke innhentet fra deltaker hvis de har kapasitet, eller foreldre/verger, og samtykke fra deltakere etter behov.

Eksklusjonskriterier:

• Manglende evne til å følge oppfølgingskrav (tapt til oppfølging)

Deltakere vil bli rekruttert fra våre hepatologiklinikker retrospektivt (diagnostisert på eller etter 1. januar 2022) og prospektivt (nydiagnostisert). Skriftlig samtykke/samtykke vil bli innhentet fra alle deltakere før datainnsamling fra deltakernes medisinske journal.

Metodikk for Retrospektive Deltakere

• Deltakere diagnostisert mellom 1. januar 2022 og stedets dato for PEARL Register-aktivering er kvalifisert for retrospektiv inkludering.

• Deltakende steder vil fylle ut et Retrospektivt Inkluderingsskjema, som fanger tilgjengelige data på eller nær diagnostisetidspunktet, inkludert:

  • Demografi og baseline kliniske egenskaper
  • Genetiske testresultater
  • Baseline laboratorie- og bilde data
  • Vekstparametere
  • Initiell sykdomsmanifestasjoner og behandlingshistorie

• For å balansere datakompletthet med gjennomførbarhet, vil ikke registeret kreve rekonstruksjon av hvert historisk rutinemessig klinikkbesøk, dvs. hver 4-6 måned frem til inkludering. I stedet:

  o Årlige (8-12 måneders intervall) retrospektive oppfølgingsskjemaer kan fylles ut for perioden mellom diagnose og formelt registersamtykke.

  o Disse skjemaene er ment å fange nøkkel mellomliggende utfall som kanskje ikke oppfyller kriteriene for store kliniske hendelser, som vil bli fanget i spesielle kliniske hendelsesskjemaer som nedenfor.

• Spesielle Kliniske Hendelsesskjemaer vil bli brukt til å fange store hendelser som inntreffer før samtykke, inkludert:

  • Levertransplantasjon eller listeplassering
  • Biliær diversjon eller andre kirurgiske inngrep
  • Innleggelser relatert til leversykdom
  • Hepatisk dekompensasjon eller malignitet
• Når informert samtykke er innhentet og deltakeren er formelt inkludert, vil retrospektive deltakere overgå til standard prospektiv oppfølgingsplan, identisk med nylig inkluderte prospektive deltakere.
• For å lette databehandling og minimere stedets byrde, vil separate REDCap-verktøy og inntastingslenker bli brukt for retrospektiv og prospektiv inkludering. Retrospektive deltakere vil bli tydelig merket i REDCap for å tillate stratifiserte analyser og passende håndtering av oppfølgingstid.

Overgang av Retrospektive Deltakere til Prosjektiv Oppfølging For deltakere inkludert gjennom den retrospektive armen, vil oppfølgingen være strukturert for å sikre kontinuitet og analytisk konsistens når informert samtykke er innhentet. Som designet er retrospektiv datainnsamling begrenset til årlige (8-12 måneders intervall) oppfølgingsperioder før inkludering, hvoretter alle deltakere overgår til standard prospektiv oppfølgingsplan.

For eksempel, en deltaker diagnostisert i 2022 som inkluderes i registeret i 2025 kan ha opptil tre årlige retrospektive oppfølgingsskjemaer fylt ut, i tillegg til Retrospektivt Inkluderingsskjema, som fanger nøkkelkliniske milepæler og behandlingseksponeringer i intervallet mellom diagnose og inkludering. Ved innhenting av informert samtykke, vil denne deltakeren deretter overgå til standardisert prospektiv oppfølgingssyklus, bestående av besøk hver 4-6 måned, identisk med deltakere inkludert prospektivt ved diagnose.

I slike tilfeller, mens prospektiv oppfølging formelt begynner ved samtykketidspunktet, vil deltakerens sykdomsforløp være forankret til datoen for initial diagnose. Følgelig vil retrospektive oppfølgingsdata bidra til den tidlige delen av det longitudinelle datasettet, med det første prospektive besøket omtrent 36-40 måneder etter diagnose, avhengig av tidspunktet for inkludering. Denne tilnærmingen sikrer at klinisk meningsfulle data før inkludering fanges uten å kreve utmattende rekonstruksjon av historiske besøk, samtidig som den opprettholder et ensartet prospektivt oppfølgingsrammeverk etter samtykke.

For deltakere diagnostisert nærmere inkluderingstidspunktet (f.eks., i 2023 eller 2024), kan færre årlige retrospektive oppfølgingsskjemaer fylles ut, og de diagnostisert nær samtykkedatoen kan overgå direkte til prospektiv oppfølging med minimalt eller ingen retrospektive oppfølgingsskjemaer. Dette fleksible designet balanserer gjennomførbarhet med datakompletthet og tillater passende håndtering av variabel oppfølgingsvarighet i påfølgende tid-til-hendelse-analyser.

Metodikk for Prosjektive Deltakere

• Deltakere nydiagnostisert med ALGS eller GIC/PFIC på eller etter datoen for stedsaktivering i PEARL Registeret er kvalifisert for prospektiv inkludering.
• Steder vil fylle ut standard Inkluderingsskjema ved tidspunktet for samtykke og inkludering.
• Alle prospektive deltakere vil gjennomgå strukturert oppfølging 6 måneder deretter, ved bruk av forhåndsdefinerte kliniske, laboratorie-, bilde-, elastografi- og medisinoversiktsskjemaer.
• Kliniske hendelser (f.eks., levertransplantasjon, innleggelse) som inntreffer mellom planlagte besøk vil bli registrert gjennom Spesielt Klinisk Hendelsesskjema.

Deltakere vil delta i studien til overgang til voksenomsorg, med mindre registeret stenges, deltaker trekker seg, eller til studielegen bestemmer å avslutte deltakelse tidlig; avhengig av hva som kommer først. Hvis sistnevnte, vil årsaken diskuteres med deltakeren.

Den informerte samtykkeprosessen er avgjørende for etisk gjennomføring av human forskning. I samsvar med Tri-Council Policy Statement: Ethical conduct for research involving human (TCPS2-2022), kan bevis på samtykke være enten et signert samtykkeskjema eller dokumentasjon av forskeren med et annet passende middel for samtykke. Alle forskningsrelaterte aktiviteter gjennomført innenfor vil kun bli gjort etter at forskeren har søkt passende tillatelser fra rekrutterende deltakere. Den potensielle deltakeren vil bli informert om at deltakelse er frivillig, og at han/hun/de kan trekke seg fra forskningsstudien når som helst. Når de er skjermet basert på studieinkluderingskriterier, vil kvalifiserte potensielle deltakere bli spurt av et medlem av deltakerens omsorgssirkel om de er interessert i å diskutere deltakelse med forskningspersonellet.

Rekrutteringsmateriell Ingen rekrutteringsmateriell vil bli brukt, da deltakere rekrutteres direkte fra klinikker.

Samtykkeprosess og Dokumentasjon Kapasitet vil bli vurdert av Hovedforskeren (PI) under deres klinikkbesøk. Kapasitetsvurdering vil deretter bli formidlet til klinisk forskningsstudiepersonell. Det vil bli oppfordret til at deltakeren signerer samtykket selv hvis de har kapasiteten (bestemt av PI) til å gjøre det, ellers vil foreldresamtykke bli innhentet. Deltakere som ikke kan gi samtykke vil bli gitt et samtykkeskjema å lese og signere avhengig av kapasitet, sammen med foreldresamtykke.

Når den potensielle deltakeren har blitt introdusert til forskningsteamet, vil forskningsteamet beskrive målene og prosessene for studien til dem. De vil få en papirkopi av samtykkeskjemaet avhengig av preferanse og for å lese det nøye og stille eventuelle spørsmål de måtte ha. Hvis de og deres foreldre(r), etter behov, føler de har tilstrekkelig informasjon om studien og ønsker å delta, vil samtykke bli innhentet. Hvis de trenger mer tid til å vurdere studien, vil de bli oppfordret til å ta samtykkeskjemaet med hjem; forskningsteamet vil følge opp hvis deltakeren ber om mer tid til å gjennomgå samtykket eller diskutere med familie eller venner. Hvis de velger å samtykke deretter, kan de ta med sitt signerte samtykkeskjema, eller motta en ny kopi på deres neste planlagte klinikkbesøk.

Datainnsamling av retrospektive deltakere vil begynne etter at skriftlig samtykke er innhentet. Fra datoen samtykke er innhentet, vil studiebesøk følge den prospektive kalenderen for datainnsamling. Hvis samtykke nektes eller trekkes tilbake, vil datainnsamling opphøre for deltakeren. Hvis en deltaker trekker sitt samtykke under studien, vil data som allerede er samlet inn forbli i studiedatabasen, men ingen ytterligere data vil bli samlet inn.

Etter Samtykke/Samtykke:

• Deltakere vil bli tildelt en unik studie-ID, registrert i studiemasterlisten og merket i EPIC som inkludert. Denne studie-IDen vil også bli brukt i REDCap.
• Forskingsteamet vil dokumentere eventuelle deltakere som avslår eller trekker seg.

Datapunkter fanget ved Baseline (Inkluderingsdata):

• Navn på Person som Rapporterer Saken: Siden det er mange steder, gjør det å ha navnet på personen som rapporterer det enklere i tilfelle vi må gjennomgå manglende data, inkonsistenser, etc.
• Demografi: Alder ved diagnose, kjønn, etnisitet og familiehistorie av leversykdom

• Kliniske Data:

  o Symptomer inkludert kløe, gulsott, tretthet

  o Tegn inkludert hepatosplenomegali og vekstdata.

  • Sammenliggende sykdommer som hjertefeil (ALGS), hørselshemning (ATP8B1-mangel) eller andre.
  • Nåværende medisiner, tidligere terapier og respons på behandlinger.

• Laboratoriedata:

  • Leveenzymer (ALT, AST, GGT, alkalisk fosfatase), bilirubin (totalt og direkte), INR, albumin, totalt protein. Serum gallesyre (hvis tilgjengelig)
  • Faste lipidprofil, gallesyrer, CBC og vitamin nivåer (A, D, E, K).
  • AFP

• Bilde:

  o Lever ultralyd med Doppler for tegn på portal hypertensjon eller biliære abnormaliteter.

• Genetiske Data:

  o JAG1, NOTCH2 for ALGS; ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2, NR1H4, MYO5B for PFIC-subtyper, og annen relevant genetisk data for andre GIC-lidelser. (Genetiske resultater er begrenset til patogene/sannsynlig patogene varianter relevante for kolesteratisk leversykdomdiagnose som dokumentert i den kliniske journalen vil bli samlet inn. Vi vil ikke samle inn bred genomisk data etc, den genetiske testen gjort for disse deltakerne inkluderer kun mutasjoner sett og ikke utvidet data da disse er sykdomsspesifikke paneler.)

• Fibroscan (Elastografi):

  o Leverstivhet og CAP-score for ikke-invasiv fibrosevurdering.

• Leverbiopsi

• Vekst & Ernæring:

  o Høyde-for-alder z-score, vekt-for-alder z-score, BMI z-score og hodeomkrets (<2 år), MUAC i cm.

• Kliniske Hendelser:

  • Kirurgisk historie (f.eks., biliær diversjon, levertransplantasjon), innleggelser og sykdomsrelaterte komplikasjoner (ascites, øvre gastrointestinal blødning, spontan bakteriell peritonitt, hepatisk encefalopati, hepatocellulært karsinom, levertransplantasjon, død).

Oppfølging (6-måneders Besøk):

• Revurdering av kliniske symptomer, medisiner, laboratorietester, bilde, Fibroscan, Leverbiopsi og vekstparametere.
• Dokumentasjon av nye hendelser, inkludert dekompensasjon, transplantasjon, innleggelser og dødelighet.

Potensielle Risikoer & Fordeler Risiko: Siden dette er en ikke-intervensjonell studie, er ikke deltakere direkte i risiko. Imidlertid er det risiko for datainnbrudd av personlig helseinformasjon, og vi vil ta alle nødvendige skritt for å forhindre at dette skjer. For å minimere denne risikoen vil en unik studie-ID-nummer bli tildelt hver deltaker. En passordbeskyttet fil som kobler studie-ID-nummer og PHI vil bli lagret på en kryptert datamaskin på det lokale senteret. Kun personell på det lokale stedet vil ha tilgang til koblingsloggen. Vi vil sikre at den personlige informasjonen samlet inn under studien holdes privat, kryptert og låst med kun nøkkelforskingsteammedlemmer som har tilgang til den. Imidlertid, selv med disse sikringstiltakene, er det risiko for datainnbrudd. Disse risikoene blir redusert ved bruk av kodede data, tilgangskontroller, stedsnivå koblingslogger og de-identifiserte eksporter. Disse risikoene eksisterer også med fremtidig bruk av data, men reduseres ved kun å dele kodede data.

Fordel: Det kan ikke være noen potensiell fordel for deltakere, men vi håper at informasjonen vi lærer fra dette registeret vil hjelpe de med pediatrisk leverkolesterase i fremtiden.

Statistisk Analyseplan Vi vil bruke Clinical Research Unit (CRU) ved Children's Hospital of Eastern Ontario (CHEO) for statistisk analyse. Beskrivende statistikk vil bli brukt på innsamlede data. Vi vil beregne median og interkvartilområde (IQR) eller gjennomsnitt og standardavvik (SD) for kontinuerlige variabler avhengig av fordelingen. Kategoriske variabler vil bli rapportert som antall og numeriske proporsjoner. Kontinuerlige variabler vil sammenlignes med rank-sum analyser/t-test og proporsjoner med chi-square analyser etter behov. Vi vil utføre ujusterte så vel som justerte logistiske regresjonsanalyser.

Stikkprøvestørrelse Begrunnelse PEARL Registeret har som mål å inkludere omtrent 220 pediatriske deltakere diagnostisert med Alagille Syndrom (ALGS) eller Genetisk Intrahepatisk Kolesterase (GIC), inkludert definerte PFIC-subtyper.

Primær Endepunktanalyse Det primære endepunktet er Hendelsesfri Overlevelse (EFS), definert som overlevelse uten levertransplantasjon, biliær diversjonskirurgi, hepatisk dekompensasjon eller død.

Tid-til-hendelse-analyser vil bli utført ved bruk av Kaplan-Meier-metoder, med sammenligning mellom behandlingseksponerte og ikke-eksponerte grupper utført ved bruk av log-rank test. Cox proporsjonal fare regresjon vil bli brukt til å estimere hazard ratios og justere for relevante kovariater, inkludert men ikke begrenset til:

• Alder ved diagnose
• Sykdomskategori (ALGS vs. GIC/PFIC)
• Genotype (hvor tilgjengelig)
• Baseline sykdomsseveritetsmarkører
• Behandlingseksponering (f.eks., IBAT-hemmere)

Datainnsamling og -behandling Vi vil bruke en sentralisert elektronisk database (Redcap) med robust datasikkerhetstiltak. REDCap er en sikker webapplikasjon for å bygge og administrere nettbaserte undersøkelser og databaser. Mens REDCap kan brukes til å samle inn nesten hvilken som helst type data, er den spesielt tilpasset for å støtte online eller offline datainnsamling for forskningsstudier og kvalitetsoperasjoner. REDCap Consortium, et stort støttenettverk av samarbeidspartnere, er sammensatt av tusenvis av aktive institusjonelle partnere i over hundre land som bruker og støtter REDCap på ulike måter. Enkelte steder kan velge å samle datasett på papir eller andre elektroniske formater før de transkriberer informasjonen inn i registeret, men sikkerheten til eventuelle stedsspesifikke prosesser vil bli adressert og hvis nødvendig godkjent av senteret med deres spesifikke etiske komité. Ved CHEO vil vi transkribere data direkte inn i registeret og vil ikke opprettholde en separat datafil. REB-godkjenning kreves ved hver deltakende institusjon med DTA/DUA-kontrakter med primært sted. Deltakerinformasjon som navn eller sykehusnummer vil ikke bli samlet inn. Fødselsdato vil bli samlet inn for å beregne alder ved oppfølgingstidspunkter, men vil ikke inkluderes i noen sammendragsdatarapporter. Data vil bli de-identifisert og lagret med strenge konfidensialitetsprotokoller. Vi har utviklet standardiserte SOPs (Standard Operating Procedures) for å opprettholde konsistens og høy datakvalitet.

Fremtidig bruk av data/ Datadeling Data samlet inn for denne forskningen kan brukes i fremtidig forskning innenfor eller utover det generelle forskningsområdet for den nåværende studien (fremtidig bruk av data). Forskere utenfor denne spesifikke studien kan be om tilgang til de kodede dataene for nye forskningsformål. Deltakere vil ikke bli bedt om å gi ytterligere informert samtykke for bruken av deres data for fremtidig forskning. Fremtidig forskning kan bli gjennomført innen Canada. Datadeling utenfor Canada er ikke planlagt initialt. Hvis fremtidig internasjonalt samarbeid foreslås, vil kun de-identifiserte data deles under avtaler og med passende REB-godkjenninger. Fremtidige tilgangsforespørsler (interne eller eksterne) vil kreve: skriftlig forslag, styrekomité gjennomgang for justering med mål/vitenskapelig fortjeneste, gjennomførbarhet, overlapp/duplikasjon og etiske krav. Eventuelle godkjente ytterligere innsamlinger vil fortsette med passende REB-gjennomgang (og datadelingsavtaler etter behov).

Budsjett Industriell støtte fra farmasøytiske selskaper (Mirum, Medison) for bærekraftig finansiering for å støtte operasjonelle kostnader per deltaker per inkludering og det primære stedet for å administrere registeret. Så vel som finansiering for CRU/REDCap utviklingsteam for deres støtte i dette prosjektet.

Mirum og Medison vil ikke ha noen rolle i den vitenskapelige gjennomføringen av registeret, inkludert studiedesign, datainnsamling, analyse, tolkning eller publiseringsbeslutninger, og/eller eierskap av studiedataene.

Manuskripter, Sammendrag og Kunnskapsformidling Alle sentre som aktivt deltar i datainnsamling og bidrar til deltakerinkludering vil bli anerkjent i alle store kunnskapsformidlingsresultater, inkludert sammendrag, presentasjoner og manuskripter. Forfatterskap på fagfellevurderte publikasjoner vil følge International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) retningslinjer, som sikrer at alle bidragsytere forskere er rettferdig representert som forfattere eller gruppebidragsytere. Foreslåtte manuskripter eller analyser som bruker registerdata vil kreve Styrings komité gjennomgang og godkjenning før de fortsetter for å sikre justering med registermål, forhindre duplikasjon av innsats og opprettholde vitenskapelig strenghet.