Valutazione Pediatrica e Registro per la Colestasi Epatica in Canada (PEARL)

Le malattie epatiche colestatiche di origine genetica rappresentano una causa importante di malattia epatica cronica, morbilità e trapianto di fegato nei bambini. Tra queste, la sindrome di Alagille (ALGS) e lo spettro di disturbi tradizionalmente raggruppati come Colestasi Intraepatica Familiare Progressiva (PFIC) costituiscono una parte sostanziale della colestasi pediatrica a livello mondiale. I progressi nella genetica molecolare hanno dimostrato che la PFIC rappresenta solo un sottogruppo di un più ampio e crescente gruppo di disturbi monogenici che influenzano la formazione, la secrezione e il trasporto della bile. Pertanto, il termine Colestasi Intraepatica Genetica (GIC) è emerso come una classificazione più inclusiva e biologicamente accurata, comprendendo sia i disturbi PFIC classici che le condizioni colestatiche definite geneticamente che non rientrano nei sottotipi PFIC esistenti.

La Colestasi Intraepatica Genetica (GIC) si riferisce a un gruppo eterogeneo di disturbi ereditari caratterizzati da alterata sintesi, trasporto o escrezione canalicolare degli acidi biliari, che portano a colestasi intraepatica cronica che inizia nell'infanzia o nell'infanzia. Questa categoria include, ma non è limitata a, disturbi causati da varianti patogene in geni come ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2, NR1H4, MYO5B e altri, nonché condizioni di nuova descrizione o ultra-rare che non sono ancora formalmente classificate. È importante sottolineare che il decorso clinico, la risposta al trattamento e gli esiti a lungo termine della GIC variano ampiamente in base al genotipo, evidenziando la necessità di dati granulari, longitudinali e collegati al genotipo-fenotipo. La sindrome di Alagille, un disturbo multisistemico più comunemente causato da varianti patogene in JAG1 o NOTCH2, rappresenta una condizione colestatica distinta ma correlata con una variabilità significativa nella gravità epatica e negli esiti. Nonostante le strategie terapeutiche si sovrappongano con la GIC, in particolare l'uso crescente di inibitori del trasportatore ileale degli acidi biliari (IBAT), l'ALGS ha traiettorie cliniche uniche che giustificano un'indagine dedicata e specifica per la malattia all'interno di un quadro di registro unificato.

Il Canadian Pediatric Hepatology Research Group (CPHRG) è una rete collaborativa nazionale che comprende tutti i centri accademici di epatologia pediatrica in Canada. Il gruppo è dedicato a promuovere la ricerca, migliorare gli esiti clinici e informare le politiche sanitarie per i bambini con malattie epatiche attraverso iniziative coordinate e multicentriche. Nonostante questa infrastruttura nazionale unificata, il Canada attualmente manca di un registro di epatologia pediatrica dedicato focalizzato sui disturbi colestatici genetici.

L'obiettivo primario di questo studio è stabilire un registro nazionale, multicentrico e longitudinale per bambini con ALGS e GIC in Canada, incorporando sia l'arruolamento prospettico che la raccolta retrospettiva di dati, e garantendo una raccolta di dati standardizzata e di alta qualità tra i centri di epatologia pediatrica partecipanti.

Gli obiettivi secondari sono: caratterizzare la storia naturale di ALGS e GIC, inclusa la progressione della malattia, gli esiti clinici e le complicazioni nel tempo; valutare l'efficacia e la sicurezza nel mondo reale degli inibitori del trasportatore ileale degli acidi biliari (IBAT) e di altri interventi terapeutici nella pratica clinica di routine; valutare gli esiti a lungo termine associati a diverse strategie di trattamento e identificare esigenze cliniche non soddisfatte per informare le priorità di ricerca future e lo sviluppo terapeutico; generare evidenze del mondo reale per supportare il processo decisionale clinico e informare le politiche sanitarie, inclusa l'equo accesso alle cure specialistiche e alle terapie emergenti per i rari disturbi colestatici pediatrici; e supportare lo sviluppo e la diffusione di quadri di cura clinica standardizzati e raccomandazioni di buone pratiche tra i centri canadesi di epatologia pediatrica.

Criteri di inclusione:

• Partecipanti pediatrici (<18 anni) con ALGS confermata geneticamente o diagnosticata clinicamente o qualsiasi dei vari sottotipi di GIC, ciascuno associato a una mutazione genetica distinta: A. PFIC Tipo 1 (Deficit di FIC1) - Mutazione nel gene ATP8B1. B. PFIC Tipo 2 (Deficit di BSEP) - Mutazione nel gene ABCB11. C. PFIC Tipo 3 (Deficit di MDR3) - Mutazione nel gene ABCB4. D. PFIC Tipo 4 (Deficit di TJP2) - Mutazione nel gene TJP2. E. PFIC Tipo 5 (Deficit di FXR) - Mutazione nel gene NR1H4. F. PFIC Tipo 6 (Associato a MYO5B) - Mutazione nel gene MYO5B. G. Colestasi progressiva del Quebec nord-occidentale (PCNQ) - Mutazione nel gene UTP4. Altre condizioni simili alla PFIC continuano a essere identificate e potrebbero essere incluse nel registro. Se vengono identificate condizioni aggiuntive per l'inclusione nel registro, verrà presentata un'emendamento del protocollo per l'approvazione del REB.

• Arruolamento presso i centri epatici pediatrici canadesi che partecipano al registro. Questi includono: Children's Hospital of Eastern Ontario (Ottawa, ON, Sito Capofila), CHU Sainte-Justine (Montreal, QC), McMaster Children's Hospital (Hamilton, ON), Montreal Children's Hospital (Montreal, QC), Alberta Children's Hospital (Calgary, AB), Stollery Children's Hospital (Edmonton, AB), Janeway Children's Health and Rehabilitation Centre (St. John's, NL), Jim Pattison Children's Hospital (Saskatoon, SK), Children's Hospital LHSC (London, ON), Children's Hospital IWK Health Centre (Halifax, NS), BC Children's Hospital (Vancouver, BC), HSC Winnipeg Children's Hospital (Winnipeg, MB), Hôpital de l'Enfant-Jésus (Quebec City, QC)
• Consenso informato scritto ottenuto dal partecipante se ha la capacità, o dai genitori/tutori, e assenso dai partecipanti se appropriato.

Criteri di esclusione:

• Incapacità di rispettare i requisiti di follow-up (perso al follow-up)

I partecipanti verranno reclutati dalle nostre cliniche di epatologia retrospettivamente (diagnosticati il o dopo il 1 gennaio 2022) e prospetticamente (nuovi diagnosticati). Il consenso/assenso scritto sarà ottenuto da tutti i partecipanti prima della raccolta di dati dalla cartella clinica dei partecipanti.

Metodologia per Partecipanti Retrospettivi

• I partecipanti diagnosticati tra il 1 gennaio 2022 e la data di attivazione del Registro PEARL del sito sono idonei per l'arruolamento retrospettivo.

• I siti partecipanti completeranno un Modulo di Arruolamento Retrospettivo, catturando i dati disponibili al momento o vicino al momento della diagnosi, inclusi:

  • Dati demografici e caratteristiche cliniche basali
  • Risultati dei test genetici
  • Dati di laboratorio e di imaging basali
  • Parametri di crescita
  • Manifestazioni iniziali della malattia e storia del trattamento

• Per bilanciare la completezza dei dati con la fattibilità, il registro non richiederà la ricostruzione di ogni visita di routine storica, cioè ogni 4-6 mesi fino all'arruolamento. Invece:

  o Potranno essere completati moduli di follow-up retrospettivi annuali (intervallo di 8-12 mesi) per il periodo tra la diagnosi e il consenso formale del registro.

  o Questi moduli sono destinati a catturare esiti intermedi chiave che potrebbero non soddisfare i criteri per eventi clinici maggiori, che saranno catturati nel modulo speciale per eventi clinici come di seguito.

• I Moduli Speciali per Eventi Clinici saranno utilizzati per catturare eventi maggiori verificatisi prima del consenso, inclusi:

  • Trapianto di fegato o inserimento in lista
  • Diversione biliare o altri interventi chirurgici
  • Ospedalizzazioni legate alla malattia epatica
  • Scompenso epatico o malignità
• Una volta ottenuto il consenso informato e il partecipante è formalmente arruolato, i partecipanti retrospettivi passeranno al programma di follow-up prospettico standard, identico ai partecipanti prospettici appena arruolati.
• Per facilitare la gestione dei dati e minimizzare il carico del sito, verranno utilizzati strumenti REDCap e link di inserimento separati per l'arruolamento retrospettivo e prospettico. I partecipanti retrospettivi saranno chiaramente contrassegnati all'interno di REDCap per consentire analisi stratificate e una gestione appropriata del tempo di follow-up.

Transizione dei Partecipanti Retrospettivi al Follow-Up Prospettico Per i partecipanti arruolati attraverso il braccio retrospettivo, il follow-up sarà strutturato per garantire continuità e coerenza analitica una volta ottenuto il consenso informato. Per progettazione, la raccolta di dati retrospettivi è limitata a periodi di follow-up annuali (intervallo di 8-12 mesi) prima dell'arruolamento, dopo i quali tutti i partecipanti passano al programma di follow-up prospettico standard.

Ad esempio, un partecipante diagnosticato nel 2022 che viene arruolato nel registro nel 2025 potrebbe avere fino a tre moduli di follow-up retrospettivi annuali completati, oltre al Modulo di Arruolamento Retrospettivo, catturando le principali tappe cliniche e le esposizioni al trattamento durante l'intervallo tra diagnosi e arruolamento. Dopo aver fornito il consenso informato, questo partecipante passerà quindi al ciclo di follow-up prospettico standardizzato, costituito da visite ogni 4-6 mesi, identico ai partecipanti arruolati prospetticamente alla diagnosi.

In tali casi, sebbene il follow-up prospettico inizi formalmente al momento del consenso, la traiettoria della malattia del partecipante sarà ancorata alla data della diagnosi iniziale. Di conseguenza, i dati di follow-up retrospettivi contribuiranno alla parte iniziale del set di dati longitudinale, con la prima visita prospettica che si verifica circa 36-40 mesi dopo la diagnosi, a seconda del momento dell'arruolamento. Questo approccio garantisce che i dati clinicamente significativi pre-arruolamento siano catturati senza richiedere una ricostruzione esaustiva delle visite storiche, mantenendo al contempo un quadro di follow-up prospettico uniforme dopo il consenso.

Per i partecipanti diagnosticati più vicino al momento dell'arruolamento (ad esempio, nel 2023 o 2024), potrebbero essere completati meno moduli di follow-up retrospettivi annuali, e quelli diagnosticati vicino alla data del consenso potrebbero passare direttamente al follow-up prospettico con moduli di follow-up retrospettivi minimi o nulli. Questo design flessibile bilancia fattibilità e completezza dei dati e consente una gestione appropriata della durata variabile del follow-up nelle successive analisi tempo-evento.

Metodologia per Partecipanti Prospettici

• I partecipanti di nuova diagnosi con ALGS o GIC/PFIC alla data di attivazione del sito nel Registro PEARL o dopo sono idonei per l'arruolamento prospettico.
• I siti completeranno il Modulo di Arruolamento standard al momento del consenso e dell'arruolamento.
• Tutti i partecipanti prospettici subiranno un follow-up strutturato a 6 mesi da allora, utilizzando moduli predefiniti per la revisione clinica, di laboratorio, di imaging, di elastografia e dei farmaci.
• Gli eventi clinici (ad esempio, trapianto di fegato, ospedalizzazione) che si verificano tra le visite programmate saranno registrati attraverso il Modulo Speciale per Eventi Clinici.

I partecipanti parteciperanno allo studio fino alla transizione alle cure per adulti, a meno che il registro non venga chiuso, il partecipante si ritiri, o fino a quando il medico dello studio decide di terminare la partecipazione in anticipo; qualunque si verifichi per primo. Se quest'ultimo, la ragione sarà discussa con il partecipante.

Il processo di consenso informato è essenziale per la condotta etica della ricerca umana. In conformità con la Dichiarazione politica dei tre consigli: Condotta etica per la ricerca che coinvolge esseri umani (TCPS2-2022), la prova del consenso può essere contenuta come un modulo di consenso firmato o come documentazione da parte del ricercatore con un altro mezzo appropriato di consenso. Tutte le attività di ricerca condotte all'interno saranno eseguite solo dopo che il ricercatore avrà cercato le autorizzazioni appropriate dai partecipanti reclutati. Al potenziale partecipante verrà informato che la partecipazione è volontaria e che lui/lei/essi possono ritirarsi dallo studio di ricerca in qualsiasi momento. Una volta selezionati in base ai criteri di inclusione dello studio, ai potenziali partecipanti idonei verrà chiesto da un membro del circolo di cura del partecipante se sono interessati a discutere la partecipazione con il personale di ricerca.

Materiali di reclutamento Non verranno utilizzati materiali di reclutamento, poiché i partecipanti vengono reclutati direttamente dalle cliniche.

Processo di Consenso e Documentazione La capacità sarà valutata dal Principal Investigator (PI) durante la visita in clinica. La valutazione della capacità sarà quindi comunicata al personale di studio di ricerca clinica. Sarà incoraggiato per il partecipante firmare il consenso stesso se ha la capacità (determinata dal PI) di farlo, altrimenti verrà ottenuto il consenso dei genitori. Ai partecipanti incapaci di fornire il consenso verrà fornito un modulo di assenso da leggere e firmare a seconda della capacità, insieme al consenso dei genitori.

Una volta che il potenziale partecipante è stato presentato al team di ricerca, il team di ricerca descriverà loro gli obiettivi e i processi dello studio. Riceveranno una copia cartacea del modulo di consenso a seconda della preferenza e la leggeranno attentamente e faranno eventuali domande. Se loro e i loro genitori, se applicabile, ritengono di avere informazioni adeguate sullo studio e desiderano partecipare, verrà ottenuto il consenso. Se hanno bisogno di più tempo per considerare lo studio, saranno incoraggiati a portare il modulo di consenso a casa; il team di ricerca seguirà se il partecipante richiede ulteriore tempo per rivedere il consenso o discutere con familiari o amici. Se scelgono di dare il consenso in seguito, possono portare il loro modulo di consenso firmato o ricevere una nuova copia alla loro prossima visita clinica programmata.

La raccolta di dati dei partecipanti retrospettivi inizierà dopo aver ottenuto il consenso scritto. Dalla data in cui viene ottenuto il consenso, le visite di studio seguiranno il calendario prospettico per la raccolta di dati. Se il consenso viene rifiutato o ritirato, la raccolta di dati cesserà per il partecipante. Se un partecipante ritira il suo consenso durante lo studio, i dati già raccolti rimarranno nel database dello studio, ma non verranno raccolti ulteriori dati.

Dopo il Consenso/Assenso:

• Ai partecipanti verrà assegnato un ID di studio univoco, registrato nell'elenco principale dello studio e contrassegnato in EPIC come arruolato. Questo ID di studio sarà utilizzato anche in REDCap.
• Il team di ricerca documenterà eventuali partecipanti che rifiutano o si ritirano.

Punti dati catturati al Baseline (Dati di Arruolamento):

• Nome della Persona che Segnala il Caso: Poiché ci sono molti siti, avere il nome della persona che segnala rende più facile nel caso in cui dobbiamo rivedere dati mancanti, incongruenze, ecc.
• Dati demografici: Età alla diagnosi, sesso, etnia e storia familiare di malattia epatica

• Dati Clinici:

  o Sintomi inclusi prurito, ittero, affaticamento

  o Segni inclusi epatosplenomegalia e dati di crescita.

  • Comorbidità come difetti cardiaci (ALGS), compromissione dell'udito (deficit di ATP8B1) o altri.
  • Farmaci attuali, terapie precedenti e risposta ai trattamenti.

• Dati di Laboratorio:

  • Enzimi epatici (ALT, AST, GGT, fosfatasi alcalina), bilirubina (totale e diretta), INR, albumina, proteine totali. Acidi biliari sierici (se disponibili)
  • Profilo lipidico a digiuno, acidi biliari, emocromo completo e livelli vitaminici (A, D, E, K).
  • AFP

• Imaging:

  o Ecografia epatica con Doppler per segni di ipertensione portale o anomalie biliari.

• Dati Genetici:

  o JAG1, NOTCH2 per ALGS; ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2, NR1H4, MYO5B per sottotipi PFIC, e altri dati genetici rilevanti per altri disturbi GIC. (I risultati genetici sono limitati a varianti patogene/probabilmente patogene rilevanti per la diagnosi di malattia epatica colestatica come documentato nella cartella clinica saranno raccolti. Non raccoglieremo ampi dati genomici, ecc., il test genetico fatto per questi partecipanti include solo mutazioni viste e non dati estesi poiché questi sono pannelli specifici per la malattia.)

• Fibroscan (Elastografia):

  o Rigidità epatica e punteggio CAP per la valutazione non invasiva della fibrosi.

• Biopsia epatica

• Crescita & Nutrizione:

  o Punteggio z altezza per età, punteggio z peso per età, punteggio z BMI e circonferenza cranica (<2 anni), MUAC in cm.

• Eventi Clinici:

  • Storia chirurgica (ad esempio, diversione biliare, trapianto di fegato), ospedalizzazioni e complicazioni legate alla malattia (ascite, sanguinamento gastrointestinale superiore, peritonite batterica spontanea, encefalopatia epatica, carcinoma epatocellulare, trapianto di fegato, morte).

Follow-up (Visite ogni 6 mesi):

• Rivalutazione dei sintomi clinici, farmaci, test di laboratorio, imaging, Fibroscan, biopsia epatica e parametri di crescita.
• Documentazione di nuovi eventi, inclusi scompenso, trapianto, ospedalizzazioni e mortalità.

Rischi e Benefici Potenziali Rischio: Poiché questo è uno studio non interventistico, i partecipanti non sono direttamente a rischio. Tuttavia, esiste il rischio di una violazione dei dati delle informazioni sanitarie personali, e prenderemo tutte le misure necessarie per prevenire che ciò accada. Per minimizzare questo rischio, a ogni partecipante verrà assegnato un numero ID di studio univoco. Un file protetto da password che collega il numero ID di studio e le PHI sarà archiviato su un computer crittografato presso il centro locale. Solo il personale del sito locale avrà accesso al registro di collegamento. Ci assicureremo che le informazioni personali raccolte durante lo studio siano mantenute private, crittografate e bloccate con solo i membri chiave del team di ricerca che vi hanno accesso. Tuttavia, anche con queste salvaguardie, esiste il rischio di una violazione dei dati. Questi rischi sono mitigati utilizzando dati codificati, controlli di accesso, registri di collegamento a livello di sito ed esportazioni de-identificate. Questi rischi esistono anche con usi futuri dei dati, ma sono mitigati condividendo solo dati codificati.

Beneficio: Potrebbe non esserci alcun beneficio potenziale per i partecipanti, ma speriamo che le informazioni che apprendiamo da questo registro aiuteranno in futuro quelli con colestasi epatica pediatrica.

Piano di Analisi Statistica Utilizzeremo l'Unità di Ricerca Clinica (CRU) presso il Children's Hospital of Eastern Ontario (CHEO) per l'analisi statistica. Verranno applicate statistiche descrittive ai dati raccolti. Calcoleremo mediana e intervallo interquartile (IQR) o media e deviazione standard (SD) per variabili continue a seconda della distribuzione. Le variabili categoriche saranno riportate come conteggio e proporzioni numeriche. Le variabili continue saranno confrontate con analisi di somma dei ranghi/test t e proporzioni con analisi chi-quadrato come appropriato. Eseguiremo analisi di regressione logistica non aggiustate e aggiustate.

Giustificazione della Dimensione del Campione Il Registro PEARL mira ad arruolare circa 220 partecipanti pediatrici diagnosticati con Sindrome di Alagille (ALGS) o Colestasi Intraepatica Genetica (GIC), inclusi sottotipi PFIC definiti.

Analisi dell'Endpoint Primario L'endpoint primario è la Sopravvivenza Libera da Eventi (EFS), definita come sopravvivenza senza trapianto di fegato, chirurgia di diversione biliare, scompenso epatico o morte.

Le analisi tempo-evento saranno condotte utilizzando i metodi di Kaplan-Meier, con il confronto tra gruppi esposti al trattamento e non esposti eseguito utilizzando il test del log-rank. La regressione dei rischi proporzionali di Cox sarà utilizzata per stimare i rapporti di rischio e aggiustare per covariate rilevanti, inclusi ma non limitati a:

• Età alla diagnosi
• Categoria di malattia (ALGS vs. GIC/PFIC)
• Genotipo (dove disponibile)
• Marcatori di gravità della malattia basali
• Esposizione al trattamento (ad esempio, inibitori IBAT)

Raccolta e Gestione dei Dati Utilizzeremo un database elettronico centralizzato (Redcap) con robuste misure di sicurezza dei dati. REDCap è un'applicazione web sicura per costruire e gestire sondaggi e database online. Mentre REDCap può essere utilizzato per raccogliere virtualmente qualsiasi tipo di dati, è specificamente orientato a supportare la cattura di dati online o offline per studi di ricerca e operazioni di qualità. Il Consorzio REDCap, una vasta rete di supporto di collaboratori, è composto da migliaia di partner istituzionali attivi in oltre cento paesi che utilizzano e supportano REDCap in vari modi. I singoli siti possono scegliere di raccogliere i set di dati su carta o altri formati elettronici prima di trascrivere le informazioni nel registro, ma la sicurezza di eventuali processi specifici del sito sarà affrontata e, se necessario, approvata dal centro con il loro comitato etico specifico. Presso CHEO, trascriveremo i dati direttamente nel registro e non manterremo un file di dati separato. L'approvazione REB è richiesta presso ogni istituzione partecipante con contratti DTA/DUA con il sito primario. Informazioni sui partecipanti come nome o numero di ospedale non saranno raccolte. La data di nascita sarà raccolta per calcolare l'età ai punti temporali di follow-up ma non sarà inclusa in alcun rapporto di dati di riepilogo. I dati saranno de-identificati e archiviati con protocolli di riservatezza rigorosi. Abbiamo sviluppato SOP standardizzate (Procedure Operative Standard) per mantenere coerenza e alta qualità dei dati.

Usi futuri dei dati/ Condivisione dei Dati I dati raccolti per questa ricerca possono essere utilizzati in future ricerche all'interno o al di là dell'area generale di ricerca dello studio attuale (usi futuri dei dati). Ricercatori al di fuori di questo studio specifico possono richiedere l'accesso ai dati codificati per nuovi scopi di ricerca. Ai partecipanti non verrà chiesto di fornire un consenso informato aggiuntivo per l'uso dei loro dati per future ricerche. La ricerca futura può essere condotta all'interno del Canada. La condivisione dei dati al di fuori del Canada non è inizialmente pianificata. Se viene proposta una futura collaborazione internazionale, solo dati de-identificati sarebbero condivisi sotto accordi e con appropriate approvazioni REB. Le richieste di accesso future (interne o esterne) richiederanno: proposta scritta, revisione del comitato direttivo per allineamento con obiettivi/merito scientifico, fattibilità, sovrapposizione/duplicazione e requisiti etici. Eventuali raccolte aggiuntive approvate procederanno con appropriata revisione REB (e accordi di condivisione dei dati se applicabili).

Budget Supporto industriale da aziende farmaceutiche (Mirum, Medison) per finanziamento sostenibile per supportare i costi operativi per partecipante per arruolamento e il sito primario per gestire il registro. Nonché finanziamento per i team di sviluppo CRU/REDCap per il loro supporto in questo progetto.

Mirum e Medison non avranno alcun ruolo nella conduzione scientifica del registro, inclusa progettazione dello studio, raccolta dati, analisi, interpretazione o decisioni di pubblicazione, e/o proprietà dei dati dello studio.

Manoscritti, Abstract e Disseminazione della Conoscenza Tutti i centri che partecipano attivamente alla raccolta dati e contribuiscono all'arruolamento dei partecipanti saranno riconosciuti in tutte le principali uscite di disseminazione della conoscenza, inclusi abstract, presentazioni e manoscritti. La paternità sulle pubblicazioni peer-reviewed seguirà le linee guida dell'International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE), assicurando che tutti i ricercatori contribuenti siano equamente rappresentati come autori o contributori di gruppo. Manoscritti o analisi proposti che utilizzano i dati del registro richiederanno la revisione e l'approvazione del Comitato Direttivo prima di procedere per garantire l'allineamento con gli obiettivi del registro, prevenire la duplicazione degli sforzi e mantenere il rigore scientifico.