ARN-75039 Behandling af Lassafeber i Vestafrika

Denne fase 2, randomiserede, åbne, kontrollerede kliniske forsøg, udført under INTEGRATE-platformen, evaluerer sikkerheden, tolerabiliteten, antiviral aktivitet og farmakokinetikken af ARN-75039 hos voksne indlagt med RT-PCR-bekræftet Lassafeber. Forsøget udføres på specialiserede behandlingscentre i Vestafrika, der har etableret kapacitet til Lassafeberdiagnostik, indlæggelsesbehandling og farmakovigilans. Det opererer under koordineret afrikansk og amerikansk tilsynsmyndighed.

Deltagerne randomiseres 1:1:1 til at modtage en af tre interventioner i en 10-dages indlæggelsesbehandlingsperiode: en højdosis oral regimen af ARN-75039, en lavdosis oral regimen af ARN-75039 eller intravenøs ribavirin administreret i henhold til den lokalt påbudte "Irrua-regimen". Randomiseringen er stratificeret efter Lassavirus-linje og baseline viral load, målt ved RT-PCR-cyklustærskel (Ct) værdier. Alle deltagere modtager optimeret støttebehandling i overensstemmelse med INTEGRATE-platformens standarder og lokale steders kapaciteter.

ARN-75039 er et nyt, oralt administreret småmolekyle antiviralt middel, der hæmmer viral indtrængning ved at målrette Lassavirus-glykoproteinkomplekset og blokere membranfusion. Dosisregimerne evalueret i denne undersøgelse blev udvalgt baseret på prekliniske effektdata, translationsfarmakologi og fase 1 kliniske studier, der demonstrerede gunstig sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetiske profiler. Undersøgelsen inkorporerer en indledende belastningsfase efterfulgt af aftagende to-gange daglig dosering for hurtigt at opnå og opretholde plasmakoncentrationer forbundet med antiviral aktivitet samtidig med at bevares tolerabilitet.

Den primære effektanalyse fokuserer på ændringen i hældningen af Lassavirus RT-PCR Ct-værdier mellem dag 1 og dag 10 hos deltagere med lave baseline Ct-værdier, hvilket afspejler viral load-dynamik under akut infektion. Yderligere virologiske vurderinger inkluderer tid til første RT-PCR-resultat under den nedre kvantificeringsgrænse, tid til uopdaget viral RNA og longitudinale ændringer i Ct-værdi på foruddefinerede tidspunkter. Linje-specifikke og baseline viral load-stratificerede analyser er planlagt til at karakterisere antivirale effekter på tværs af cirkulerende Lassavirus-varianter.

Sikkerhedsvurderinger inkluderer kontinuerlig overvågning af behandlingsrelaterede bivirkninger, alvorlige bivirkninger, laboratorieabnormiteter, vitale tegn og klinisk signifikante ændringer i elektrokardiogrammer og fysiske undersøgelser. Bivirkninger gradueres ved hjælp af standardiserede kriterier og gennemgås af et uafhængigt Data og Sikkerheds Overvågningsråd, der opererer under INTEGRATE-masterprotokollen. Kliniske udfaldsmål inkluderer dødelighed, organsvigt, behov for intensivplejeniveau støtte og tid til symptomatisk opløsning og hospitalsudskrivelse.

Farmakokinetisk prøveudtagning udføres hos deltagere, der modtager ARN-75039, for at karakterisere systemisk eksponering, inklusive top- og bundkoncentrationer, areal under koncentration-tid-kurven, halveringstid og tilsyneladende clearance. Disse data vil understøtte farmakokinetisk/farmakodynamisk modellering for at definere yderligere eksponerings-respons-forhold og informere dosisoptimering til fremtidige studier.

Eksplorative mål inkluderer evaluering af virale genomiske sekvenser fra udvalgte efter-dosis prøver for at vurdere potentiel fremkomst af resistens-associerede mutationer og detaljeret overvågning af Lassafeber-relaterede symptomer og biomarkører for at understøtte udviklingen af fremtidige sammensatte kliniske endpoints.

Deltagerne følges i 28 dage fra behandlingsstart, inklusive indlæggelsesdoseringsperioden og efterbehandlingsopfølgende vurderinger. Forsøgsgennemførelse overholder International Council for Harmonisation Good Clinical Practice retningslinjer og gældende nationale og internationale regulatoriske krav. Resultaterne af denne undersøgelse er beregnet til at understøtte yderligere klinisk udvikling og potentiel regulatorisk godkendelse af ARN-75039 til behandling af Lassafeber.