ARN-75039 Tratamiento de la Fiebre de Lassa en África Occidental

Este ensayo clínico de fase 2, aleatorizado, abierto y controlado, realizado bajo la plataforma INTEGRATE, evalúa la seguridad, tolerabilidad, actividad antiviral y farmacocinética de ARN-75039 en adultos hospitalizados con fiebre de Lassa confirmada por RT-PCR. El ensayo se lleva a cabo en centros de tratamiento especializados de África Occidental que cuentan con capacidad establecida para el diagnóstico de la fiebre de Lassa, el manejo de pacientes hospitalizados y la farmacovigilancia. Opera bajo la supervisión regulatoria coordinada de África y Estados Unidos.

Los participantes se aleatorizan 1:1:1 para recibir una de las tres intervenciones durante un período de tratamiento hospitalario de 10 días: un régimen oral de alta dosis de ARN-75039, un régimen oral de baja dosis de ARN-75039 o ribavirina intravenosa administrada según el "regimen de Irrua" exigido localmente. La aleatorización se estratifica según el linaje del virus de Lassa y la carga viral basal, medida por los valores del umbral de ciclo (Ct) de RT-PCR. Todos los participantes reciben cuidados de apoyo optimizados de acuerdo con los estándares de la plataforma INTEGRATE y las capacidades del sitio local.

ARN-75039 es un nuevo antiviral de molécula pequeña administrado por vía oral que inhibe la entrada viral al dirigirse al complejo de glicoproteína del virus de Lassa y bloquear la fusión de membrana. Los regímenes de dosis evaluados en este estudio se seleccionaron en base a datos de eficacia preclínica, farmacología traslacional y estudios clínicos de fase 1 que demostraron perfiles favorables de seguridad, tolerabilidad y farmacocinética. El estudio incorpora una fase de carga inicial seguida de una dosificación reducida dos veces al día para lograr y mantener rápidamente concentraciones plasmáticas asociadas con la actividad antiviral preservando la tolerabilidad.

El análisis de eficacia principal se centra en el cambio en la pendiente de los valores de Ct de RT-PCR del virus de Lassa entre el Día 1 y el Día 10 en participantes con valores de Ct basales bajos, reflejando la dinámica de la carga viral durante la infección aguda. Las evaluaciones virológicas adicionales incluyen el tiempo hasta el primer resultado de RT-PCR por debajo del límite inferior de cuantificación, el tiempo hasta la indetectabilidad del ARN viral y los cambios longitudinales en el valor de Ct en puntos de tiempo predefinidos. Se planifican análisis estratificados por linaje y carga viral basal para caracterizar los efectos antivirales en las variantes circulantes del virus de Lassa.

Las evaluaciones de seguridad incluyen el monitoreo continuo de eventos adversos emergentes del tratamiento, eventos adversos graves, anomalías de laboratorio, signos vitales y cambios clínicamente significativos en electrocardiogramas y exámenes físicos. Los eventos adversos se gradúan utilizando criterios estandarizados y son revisados por una Junta Independiente de Monitoreo de Datos y Seguridad que opera bajo el protocolo maestro de INTEGRATE. Las medidas de resultado clínico incluyen mortalidad, fallo orgánico, necesidad de soporte de nivel de cuidados intensivos, y tiempo hasta la resolución de síntomas y el alta hospitalaria.

Se realiza un muestreo farmacocinético en participantes que reciben ARN-75039 para caracterizar la exposición sistémica, incluyendo concentraciones pico y valle, área bajo la curva de concentración-tiempo, vida media y aclaramiento aparente. Estos datos respaldarán el modelado farmacocinético/farmacodinámico para definir relaciones adicionales exposición-respuesta e informar la optimización de dosis para estudios futuros.

Los objetivos exploratorios incluyen evaluar secuencias genómicas virales de muestras seleccionadas posteriores a la dosis para evaluar la posible aparición de mutaciones asociadas a resistencia, y un monitoreo detallado de síntomas y biomarcadores relacionados con la fiebre de Lassa para apoyar el desarrollo de futuros puntos finales clínicos compuestos.

Los participantes son seguidos durante 28 días desde el inicio del tratamiento, incluyendo el período de dosificación hospitalaria y las evaluaciones de seguimiento posteriores al tratamiento. La realización del estudio se adhiere a las directrices de Buena Práctica Clínica del Consejo Internacional para la Armonización y a los requisitos regulatorios nacionales e internacionales aplicables. Los resultados de este estudio están destinados a respaldar el desarrollo clínico adicional y la posible aprobación regulatoria de ARN-75039 para el tratamiento de la fiebre de Lassa.