ARN-75039 Tratamento da Febre de Lassa na África Ocidental

Este ensaio clínico de fase 2, randomizado, aberto e controlado, conduzido na plataforma INTEGRATE, avalia a segurança, tolerabilidade, atividade antiviral e farmacocinética do ARN-75039 em adultos hospitalizados com febre de Lassa confirmada por RT-PCR. O ensaio é realizado em centros de tratamento especializados na África Ocidental que possuem capacidade estabelecida para o diagnóstico da febre de Lassa, gestão de doentes internados e farmacovigilância. Opera sob supervisão regulatória coordenada africana e norte-americana.

Os participantes são randomizados 1:1:1 para receber uma de três intervenções durante um período de tratamento de 10 dias em internamento: um regime oral de alta dose de ARN-75039, um regime oral de baixa dose de ARN-75039, ou ribavirina intravenosa administrada de acordo com o "regime de Irrua" localmente obrigatório. A randomização é estratificada por linhagem do vírus Lassa e carga viral basal, conforme medido pelos valores do limiar de ciclo (Ct) da RT-PCR. Todos os participantes recebem cuidados de suporte otimizados, consistentes com os padrões da plataforma INTEGRATE e as capacidades locais do centro.

O ARN-75039 é um novo antiviral de molécula pequena, administrado por via oral, que inibe a entrada viral ao direcionar-se ao complexo glicoproteico do vírus Lassa e bloquear a fusão de membranas. Os regimes de dose avaliados neste estudo foram selecionados com base em dados de eficácia pré-clínica, farmacologia translacional e estudos clínicos de fase 1 que demonstraram perfis de segurança, tolerabilidade e farmacocinética favoráveis. O estudo incorpora uma fase de carga inicial seguida de dosagem bidiária escalonada para alcançar e manter rapidamente concentrações plasmáticas associadas à atividade antiviral, preservando a tolerabilidade.

A análise de eficácia primária centra-se na alteração da inclinação dos valores de Ct da RT-PCR do vírus Lassa entre o Dia 1 e o Dia 10 em participantes com valores de Ct basais baixos, refletindo a dinâmica da carga viral durante a infeção aguda. Avaliações virológicas adicionais incluem o tempo até ao primeiro resultado de RT-PCR abaixo do limite inferior de quantificação, o tempo até à deteção de RNA viral indetetável e alterações longitudinais no valor de Ct em pontos temporais pré-definidos. Análises estratificadas por linhagem e carga viral basal estão planeadas para caracterizar os efeitos antivirais nas variantes circulantes do vírus Lassa.

As avaliações de segurança incluem monitorização contínua de eventos adversos emergentes do tratamento, eventos adversos graves, anomalias laboratoriais, sinais vitais e alterações clinicamente significativas em eletrocardiogramas e exames físicos. Os eventos adversos são classificados utilizando critérios padronizados e revistos por um Conselho Independente de Monitorização de Dados e Segurança que opera sob o protocolo mestre INTEGRATE. As medidas de resultados clínicos incluem mortalidade, falência de órgãos, necessidade de suporte ao nível de cuidados intensivos e tempo até à resolução dos sintomas e alta hospitalar.

Amostragem farmacocinética é realizada em participantes que recebem ARN-75039 para caracterizar a exposição sistémica, incluindo concentrações de pico e de vale, área sob a curva concentração-tempo, meia-vida e depuração aparente. Estes dados suportarão a modelação farmacocinética/farmacodinâmica para definir relações adicionalmente exposição-resposta e informar a otimização de dose para estudos futuros.

Objetivos exploratórios incluem avaliar sequências genómicas virais de amostras pós-dose selecionadas para avaliar a potencial emergência de mutações associadas à resistência, e monitorização detalhada de sintomas e biomarcadores relacionados com a febre de Lassa para apoiar o desenvolvimento de futuros endpoints clínicos compostos.

Os participantes são acompanhados durante 28 dias a partir do início do tratamento, incluindo o período de dosagem em internamento e avaliações de seguimento pós-tratamento. A condução do estudo adere às diretrizes de Boas Práticas Clínicas do Conselho Internacional para Harmonização e aos requisitos regulamentares nacionais e internacionais aplicáveis. Os resultados deste estudo destinam-se a apoiar o desenvolvimento clínico adicional e a potencial aprovação regulamentar do ARN-75039 para o tratamento da febre de Lassa.