ARN-75039 Léčba horečky Lassa v západní Africe

Tato klinická studie fáze 2, randomizovaná, otevřená, kontrolovaná, prováděná v rámci platformy INTEGRATE, hodnotí bezpečnost, snášenlivost, antivirovou aktivitu a farmakokinetiku léčiva ARN-75039 u dospělých hospitalizovaných s Lassa horečkou potvrzenou RT-PCR. Studie se provádí ve specializovaných léčebných centrech v západní Africe, která mají zavedenou kapacitu pro diagnostiku Lassa horečky, lůžkovou péči a farmakovigilanci. Probíhá pod koordinovaným dohledem afrických a amerických regulačních orgánů.

Účastníci jsou randomizováni v poměru 1:1:1 k přijetí jedné ze tří intervencí po dobu 10denního lůžkového léčebného období: vysoké dávky perorálního režimu ARN-75039, nízké dávky perorálního režimu ARN-75039 nebo intravenózního ribavirinu podávaného podle místně stanoveného „režimu Irrua“. Randomizace je stratifikována podle linie viru Lassa a výchozí virové nálože, měřené hodnotami prahového cyklu (Ct) RT-PCR. Všichni účastníci dostávají optimalizovanou podpůrnou péči v souladu se standardy platformy INTEGRATE a možnostmi místního pracoviště.

ARN-75039 je nové, perorálně podávané malé antivirové molekuly, které inhibuje vstup viru cílením na glykoproteinový komplex viru Lassa a blokováním membránové fúze. Dávkové režimy hodnocené v této studii byly vybrány na základě preklinických údajů o účinnosti, translokační farmakologie a klinických studií fáze 1, které prokázaly příznivý bezpečnostní profil, snášenlivost a farmakokinetické profily. Studie zahrnuje počáteční fázi nasycení následovanou postupně snižovaným dvakrát denním dávkováním, aby se rychle dosáhlo a udrželo plazmatické koncentrace spojené s antivirovou aktivitou při zachování snášenlivosti.

Primární analýza účinnosti se zaměřuje na změnu sklonu hodnot Ct RT-PCR viru Lassa mezi 1. a 10. dnem u účastníků s nízkými výchozími hodnotami Ct, což odráží dynamiku virové nálože během akutní infekce. Další virologická hodnocení zahrnují čas do prvního výsledku RT-PCR pod dolní mezí kvantifikace, čas do nedetekovatelné virové RNA a longitudinální změny hodnoty Ct v předem definovaných časových bodech. Plánují se analýzy stratifikované podle linie a výchozí virové nálože, aby bylo možné charakterizovat antivirové účinky napříč cirkulujícími variantami viru Lassa.

Bezpečnostní hodnocení zahrnují průběžné sledování nežádoucích příhod souvisejících s léčbou, závažných nežádoucích příhod, laboratorních abnormalit, životních funkcí a klinicky významných změn na elektrokardiogramech a fyzikálních vyšetřeních. Nežádoucí příhody jsou hodnoceny pomocí standardizovaných kritérií a přezkoumávány nezávislým výborem pro data a bezpečnostní monitoring fungujícím pod hlavním protokolem INTEGRATE. Klinické výstupní měřítka zahrnují mortalitu, orgánové selhání, potřebu podpory na úrovni intenzivní péče a čas do vymizení příznaků a propuštění z nemocnice.

Farmakokinetické odběry se provádějí u účastníků přijímajících ARN-75039 za účelem charakterizace systémové expozice, včetně vrcholových a minimálních koncentrací, plochy pod koncentračně-časovou křivkou, poločasu a zjevného clearance. Tyto údaje podpoří farmakokinetické/farmakodynamické modelování za účelem definování dalších vztahů mezi expozicí a odpovědí a informování o optimalizaci dávkování pro budoucí studie.

Explorativní cíle zahrnují hodnocení virových genomických sekvencí z vybraných vzorků po podání dávky za účelem posouzení potenciálního vzniku mutací spojených s rezistencí a podrobné sledování příznaků a biomarkerů souvisejících s Lassa horečkou za účelem podpory vývoje budoucích složených klinických koncových bodů.

Účastníci jsou sledováni po dobu 28 dnů od zahájení léčby, včetně lůžkového období dávkování a hodnocení po ukončení léčby. Provádění studie se řídí směrnicemi Mezinárodní rady pro harmonizaci (ICH) pro správnou klinickou praxi (GCP) a platnými národními a mezinárodními regulačními požadavky. Výsledky této studie mají podpořit další klinický vývoj a potenciální regulační schválení léčiva ARN-75039 pro léčbu Lassa horečky.