ARN-75039 Lassa-koortsbehandeling in West-Afrika
Een fase 2-studie om de veiligheid, verdraagbaarheid en virologische werkzaamheid van ARN-75039 voor de behandeling van Lassakoorts in West-Afrika te evalueren
Deze multicenter, gerandomiseerde, open-label fase 2 klinische studie evalueert de veiligheid, verdraagbaarheid en virologische werkzaamheid van ARN-75039, een nieuw oraal antiviraal middel, voor de behandeling van Lassakoorts bij gehospitaliseerde volwassenen in West-Afrika. De studie wordt uitgevoerd binnen het INTEGRATE-platform en vergelijkt twee orale doseringsschema's van ARN-75039 (100 mg BID en 50 mg BID) met intraveneuze ribavirine, de lokaal verplichte standaardbehandeling.
Ongeveer 135 deelnemers met door RT-PCR bevestigde Lassavirusinfectie zullen worden ingesloten en gerandomiseerd 1:1:1 om ARN-75039 hoge dosis, ARN-75039 lage dosis of ribavirine gedurende 10 dagen te ontvangen, gevolgd door veiligheids- en werkzaamheidsopvolging tot dag 28. De primaire doelstellingen zijn het beoordelen van veiligheid en verdraagbaarheid en het evalueren van antivirale activiteit, gemeten aan de hand van de verandering in helling van Lassavirus RT-PCR cyclusdrempel (Ct) waarden van dag 1 tot dag 10, bij deelnemers met lage basislijn virale belasting Ct-waarden. Secundaire doelstellingen omvatten aanvullende virologische, farmacokinetische en klinische uitkomstbeoordelingen, waaronder tijd tot virale klaring, symptoomresolutie, orgaanfalen en mortaliteit.
ARN-75039 is een kleine molecuul virale entry-remmer gericht op het Lassavirus glycoproteïnecomplex en heeft krachtige antivirale activiteit en gunstige veiligheids- en farmacokinetische profielen aangetoond in preklinische modellen en fase 1 klinische studies. Deze studie heeft tot doel dosisselectie te informeren en verdere klinische ontwikkeling van ARN-75039 als potentiële behandeling voor Lassakoorts te ondersteunen.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Deze fase 2, gerandomiseerde, open-label, gecontroleerde klinische studie, uitgevoerd onder het INTEGRATE-platform, evalueert de veiligheid, verdraagbaarheid, antivirale activiteit en farmacokinetiek van ARN-75039 bij volwassenen die zijn opgenomen in het ziekenhuis met door RT-PCR bevestigde Lassakoorts. De studie wordt uitgevoerd in gespecialiseerde behandelcentra in West-Afrika die gevestigde capaciteit hebben voor Lassakoortsdiagnose, klinisch patiëntenbeheer en farmacovigilantie. Het opereert onder gecoördineerd Afrikaans en Amerikaans toezicht van regelgevende instanties.
Deelnemers worden 1:1:1 gerandomiseerd om een van de drie interventies te ontvangen gedurende een 10-daagse klinische behandelperiode: een hoge dosis oraal regime van ARN-75039, een lage dosis oraal regime van ARN-75039, of intraveneuze ribavirine toegediend volgens het lokaal verplichte "Irrua-regime". Randomisatie wordt gestratificeerd op Lassaviruslijn en baseline virale belasting, gemeten door RT-PCR cyclusdrempel (Ct)-waarden. Alle deelnemers ontvangen geoptimaliseerde ondersteunende zorg in overeenstemming met de INTEGRATE-platformnormen en lokale sitecapaciteiten.
ARN-75039 is een nieuw, oraal toegediend klein molecuul antiviraal middel dat virale entry remt door zich te richten op het Lassavirus glycoproteïnecomplex en membraanfusie te blokkeren. De doseringsregimes die in deze studie worden geëvalueerd, zijn geselecteerd op basis van preklinische werkzaamheidsgegevens, translationele farmacologie en fase 1 klinische studies die gunstige veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetische profielen aantonen. De studie omvat een initiële laadfase gevolgd door afnemende tweemaal daagse dosering om snel plasmaconcentraties te bereiken en te handhaven die geassocieerd zijn met antivirale activiteit terwijl de verdraagbaarheid behouden blijft.
De primaire werkzaamheidsanalyse richt zich op de verandering in helling van Lassavirus RT-PCR Ct-waarden tussen dag 1 en dag 10 bij deelnemers met lage baseline Ct-waarden, wat de dynamiek van de virale belasting tijdens acute infectie weerspiegelt. Aanvullende virologische beoordelingen omvatten tijd tot eerste RT-PCR-resultaat onder de onderste kwantificeringslimiet, tijd tot ondetecteerbaar viraal RNA, en longitudinale veranderingen in Ct-waarde op vooraf bepaalde tijdspunten. Lijnspecifieke en baseline virale belasting-gestratificeerde analyses zijn gepland om antivirale effecten te karakteriseren over circulerende Lassavirusvarianten.
Veiligheidsbeoordelingen omvatten continue monitoring van behandeling-gerelateerde bijwerkingen, ernstige bijwerkingen, laboratoriumafwijkingen, vitale functies, en klinisch significante veranderingen in elektrocardiogrammen en lichamelijk onderzoek. Bijwerkingen worden gegradeerd met gestandaardiseerde criteria en beoordeeld door een onafhankelijke Data en Safety Monitoring Board die opereert onder het INTEGRATE-hoofdprotocol. Klinische uitkomstmaten omvatten mortaliteit, orgaanfalen, behoefte aan intensive care-ondersteuning, en tijd tot symptoomresolutie en ziekenhuisontslag.
Farmacokinetische bemonstering wordt uitgevoerd bij deelnemers die ARN-75039 ontvangen om systemische blootstelling te karakteriseren, inclusief piek- en dalconcentraties, gebied onder de concentratie-tijdcurve, halfwaardetijd, en schijnbare klaring. Deze gegevens zullen farmacokinetische/farmacodynamische modellering ondersteunen om verdere blootstelling-responsrelaties te definiëren en dosisoptimalisatie voor toekomstige studies te informeren.
Exploratieve doelstellingen omvatten evaluatie van virale genomische sequenties uit geselecteerde post-dosismonsters om het potentieel ontstaan van resistentie-geassocieerde mutaties te beoordelen, en gedetailleerde monitoring van Lassakoorts-gerelateerde symptomen en biomarkers om de ontwikkeling van toekomstige samengestelde klinische eindpunten te ondersteunen.
Deelnemers worden 28 dagen gevolgd vanaf de start van de behandeling, inclusief de klinische doseringsperiode en post-behandeling follow-upbeoordelingen. De studievoering houdt zich aan de International Council for Harmonisation Good Clinical Practice-richtlijnen en toepasselijke nationale en internationale regelgevende vereisten. De resultaten van deze studie zijn bedoeld om verdere klinische ontwikkeling en potentiële regelgevende goedkeuring van ARN-75039 voor de behandeling van Lassakoorts te ondersteunen.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Bauchi, Niger
- Abubakar Tafawa Balewa University Teaching Hospital
-
Irrua, Niger, 310115
- Irrua Specialist Teaching Hospital
-
-
Ondo State
-
Owo, Ondo State, Niger
- Federal Medical Centre, Owo
-
-
-
-
California
-
Carlsbad, California, Verenigde Staten, 92008
- Arisan Therapeutics
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Insluitingscriteria:
Deelnemers moeten aan alle volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor inschrijving:
- Leeftijd ≥ 18 jaar
- Opgenomen in het ziekenhuis met klinische ziekte die overeenkomt met Lassakoorts
- Positieve plasma Lassavirus RT-PCR bij screening
- Vereist ziekenhuisopname voor Lassakoorts volgens lokale klinische richtlijnen
- In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, of toestemming gegeven door een wettelijk vertegenwoordiger.
Uitsluitingscriteria:
Deelnemers worden uitgesloten als ze aan een van de volgende criteria voldoen:
- Zwangere vrouwen (bevestigd door positieve zwangerschapstest in urine bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd)
- Ontvangst van specifieke medicamenteuze behandeling voor Lassakoorts (bijv. ribavirine, directe antivirale middelen of host-gerichte therapieën inclusief corticosteroïden) binnen 15 dagen voor inschrijving
- Eerdere vaccinatie tegen Lassakoorts
- Geschiedenis van ernstige gastro-intestinale ziekte
- Geschiedenis van chronische gegeneraliseerde pruritus
- Geschiedenis van ernstige chronische leverziekte
- Geschiedenis van ernstige hartstoornis
Geslacht en reproductieve criteria
- Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben bij screening
- Borstvoeding is niet toegestaan tijdens de behandelingsperiode en de vroege follow-up
- Deelnemers moeten akkoord gaan met de in het protocol gedefinieerde anticonceptievereisten
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: ARN-75039: 100 mg onderhoudsdosis (hoge orale dosis)
ARN-75039 is een experimenteel antiviraal middel voor oraal gebruik dat als tabletten wordt toegediend.
Dit hoge doseringsregime omvat een initiële dosis van 300 mg en een tweede dosis van 200 mg op dag 1, gevolgd door een dosis van 200 mg tweemaal daags op dag 2 en 100 mg tweemaal daags op dagen 3-10.
|
ARN-75039 (100 mg onderhoud) hoge dosis
|
|
Experimenteel: ARN-75039: 50 mg onderhoud (lage orale dosis)
ARN-75039 is een experimenteel oraal antiviraal middel dat als tabletten wordt toegediend.
Dit hoge doseringsregime omvat een eerste dosis van 150 mg en een tweede dosis van 100 mg op dag 1, gevolgd door een dosis van 100 mg tweemaal daags op dag 2 en 50 mg tweemaal daags op dagen 3-10.
|
ARN-75039 (50 mg onderhoud) lage dosis
|
|
Actieve vergelijker: Ribavirine intraveneus (IV)
Standard of Care "Irrua regimen"
|
Irrua Regimen SOC
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Incidentie van behandeling-gerelateerde bijwerkingen (TEAEs) Graad ≥3
Tijdsspanne: Dag 1 tot en met Dag 28
|
Type en frequentie van behandeling-gerelateerde bijwerkingen van Graad 3 of hoger
|
Dag 1 tot en met Dag 28
|
|
Verandering in virale ladinghelling (RT-PCR Ct-waarden)
Tijdsspanne: Dag 1 tot Dag 10
|
Verandering in de helling van Lassa-virus RT-PCR cyclusdrempel (Ct)-waarden tussen dag 1 en dag 10 bij deelnemers met lage baseline Ct-waarden.
|
Dag 1 tot Dag 10
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Verandering in virale belastinghelling bij deelnemers met andere basislijn Ct-waarden
Tijdsspanne: Dag 1 tot Dag 10
|
Verandering in helling voor LASV RT-PCR Ct-waarden tussen dag 1 en dag 10, voor proefpersonen met andere uitgangswaarden voor Ct (nog te bepalen [TBD], na validatie van RT-PCR-methoden).
|
Dag 1 tot Dag 10
|
|
Verandering in RT-PCR Ct-waarden op vooraf bepaalde tijdstippen (Verandering in Ct-waarden tussen Dag 1 en Dag 2, 3, 4, 6, 8 en 10).
Tijdsspanne: Dag 1 tot Dag 10
|
Verandering in Ct-waarden tussen dag 1 en elk van de dagen 2, 3, 4, 6, 8 en 10 voor de ARN-75039-armen versus SOC voor degenen met een baseline Ct <30 (of andere Ct-waarden nader te bepalen).
|
Dag 1 tot Dag 10
|
|
Tijd tot eerste RT-PCR-resultaat onder de onderste kwantificatielimiet (LLOQ)
Tijdsspanne: Dag 1 tot Dag 28
|
Tijd om de onderste detectiegrens [LLOQ] en niet-detecteerbare Ct-waarden te bereiken.
|
Dag 1 tot Dag 28
|
|
Tijd tot eerste niet-detecteerbaar Lassa-virus RT-PCR resultaat
Tijdsspanne: Dag 1 tot Dag 28
|
Tijd om ondetecteerbare Ct-waarden te bereiken.
|
Dag 1 tot Dag 28
|
|
Proportie van deelnemers met RT-PCR <LLOQ
Tijdsspanne: Dag 1 tot Dag 28
|
LASV RT-PCR <LLOQ (% van de deelnemers) voor gespecificeerde uitgangswaarden van Ct (nog te bepalen).
|
Dag 1 tot Dag 28
|
|
Aandeel deelnemers met niet-detecteerbare RT-PCR
Tijdsspanne: Dag 1 tot Dag 28
|
LASV RT-PCR ondetecteerbaar (% van deelnemers) voor gespecificeerde baseline Ct-waarden TBD.
|
Dag 1 tot Dag 28
|
|
Geschatte Baseline Lassa-virus RT-PCR cyclusdrempel (Ct)-waarde (Intercept) uit lineair model met gemengde effecten
Tijdsspanne: Dag 1
|
Geschatte baseline Lassa-virus RT-PCR cyclusdrempel (Ct)-waarde afgeleid van een lineair mixed-effects model van longitudinale Ct-metingen verzameld tussen dag 1 en dag 10. Resultaten worden gerapporteerd als model-geschatte gemiddelde Ct-waarde (Ct-eenheden).
|
Dag 1
|
|
Geschatte veranderingssnelheid van Lassa-virus RT-PCR Ct-waarde (Ct-eenheden per dag) uit lineair model met gemengde effecten.
Tijdsspanne: Dag 1 tot Dag 10
|
Geschatte veranderingssnelheid (helling) in Lassa-virus RT-PCR cyclusdrempel (Ct) waarden over tijd, berekend met een lineair gemengd-effectenmodel van longitudinale Ct-metingen van dag 1 tot dag 10. Resultaten worden gerapporteerd als gemiddelde verandering in Ct-eenheden per dag (Ct/dag).
|
Dag 1 tot Dag 10
|
|
Verandering in Ct-waarden gestratificeerd op Lassa-lijn (Ct <30)
Tijdsspanne: Dag 1 tot Dag 10
|
Verandering in Ct-waarden gestratificeerd naar Lassa-lijn voor proefpersonen met baseline Ct <30 of andere baseline Ct-waarden nader te bepalen.
|
Dag 1 tot Dag 10
|
|
Farmacokinetisch resultaat: ARN-75039 AUC₀-t
Tijdsspanne: Dag 1 tot en met dag 10
|
Oppervlak onder de plasmaconcentratie-tijds-kromme van tijd 0 tot het tijdstip van de laatst kwantificeerbare concentratie.
|
Dag 1 tot en met dag 10
|
|
Farmacokinetisch resultaat: ARN-75039 AUC₀-∞
Tijdsspanne: Dag 1 tot en met dag 10
|
Oppervlak onder de plasmaconcentratie-tijdcurve van tijd 0 tot oneindig.
|
Dag 1 tot en met dag 10
|
|
Farmacokinetische uitkomst: ARN-75039 Cmax
Tijdsspanne: Dag 1 tot en met Dag 10
|
Maximaal geobserveerde plasmaspiegel.
|
Dag 1 tot en met Dag 10
|
|
Farmacokinetisch resultaat: ARN-75039 Ctrough (Cmin0-24u)
Tijdsspanne: Dag 1 tot en met dag 10
|
Trogconcentratie (Ctrough) blootstellingen: Cmin(0-24u) blootstellingen afgenomen vóór de eerste dosis op dagen 2, 4 en 10.
|
Dag 1 tot en met dag 10
|
|
Farmacokinetisch resultaat: ARN-75039 Tmax
Tijdsspanne: Dag 1 tot en met dag 10
|
Tijd om Cmax te bereiken
|
Dag 1 tot en met dag 10
|
|
Farmacokinetische uitkomst: t½
Tijdsspanne: Dag 1 tot en met Dag 10
|
ARN-75039 halfwaardetijd
|
Dag 1 tot en met Dag 10
|
|
Farmacokinetisch resultaat: ARN-75039 schijnbare klaring (CL/F)
Tijdsspanne: Dag 1 tot en met Dag 10
|
Schijnbare Klaring
|
Dag 1 tot en met Dag 10
|
|
Farmacokinetisch resultaat: ARN-75039 schijnbaar distributievolume (Vz/F)
Tijdsspanne: Dag 1 tot en met Dag 10
|
Schijnbaar distributievolume tijdens de terminale fase.
|
Dag 1 tot en met Dag 10
|
|
Verband tussen ARN-75039 plasma-expositie (AUC₀-t) en verandering in Lassa-virus RT-PCR Ct-waarde.
Tijdsspanne: Dag 1 tot Dag 10
|
De associatie tussen de individuele plasma-expositie aan ARN-75039, gemeten als oppervlak onder de concentratie-tijdcurve van tijdstip 0 tot het tijdstip van de laatst kwantificeerbare concentratie (AUC₀-t), en de verandering in Lassa-virus RT-PCR cyclusdrempel (Ct)-waarden van dag 1 tot dag 10, zal worden geëvalueerd met behulp van lineaire regressiemodellering.
Resultaten zullen worden gerapporteerd als regressiehelling (verandering in Ct per eenheidstoename in AUC) met bijbehorende 95% betrouwbaarheidsintervallen.
|
Dag 1 tot Dag 10
|
|
Tijd tot resolutie van TEAE's van graad ≥ 2
Tijdsspanne: Dag 1 tot Dag 28
|
Tijd tot oplossing van een ≥ graad 2 behandeling-gerelateerde bijwerking (TEAE)
|
Dag 1 tot Dag 28
|
|
Incidentie van bijwerkingen van graad ≥3
Tijdsspanne: Dag 1 tot Dag 28
|
Klinische uitkomst: Ernstige bijwerking (AE) graad ≥3 (% van de deelnemers)
|
Dag 1 tot Dag 28
|
|
Incidentie van Ernstige Bijwerkingen (EB's)
Tijdsspanne: Dag 1 tot Dag 28
|
Klinische uitkomst: Ernstige bijwerking (SAE) (% van de deelnemers)
|
Dag 1 tot Dag 28
|
|
Trialmedicatie-onderbreking of -stopzetting
Tijdsspanne: Dag 1 tot Dag 28
|
Klinische uitkomst: Onderbreking of stopzetting van het proefgeneesmiddel
|
Dag 1 tot Dag 28
|
|
Alle-Oorzaken Sterfte
Tijdsspanne: Dag 1 tot Dag 28
|
Klinische uitkomst: Sterfte (% van de deelnemers)
|
Dag 1 tot Dag 28
|
|
Tijd tot overlijden
Tijdsspanne: Dag 1 tot Dag 28
|
Klinische Uitkomst
|
Dag 1 tot Dag 28
|
|
Tijd tot Eerste Orgaanfalen
Tijdsspanne: Dag 1 tot Dag 28
|
Klinische uitkomst
|
Dag 1 tot Dag 28
|
|
Gebruik van Reddingsmedicatie
Tijdsspanne: Dag 1 tot Dag 28
|
Klinische Uitkomst
|
Dag 1 tot Dag 28
|
|
Nieuw ontstane nierziekte Improving Global Outcomes (KDIGO) Score ≥2
Tijdsspanne: Dag 1 tot Dag 28
|
Klinische uitkomst: Nieuw ontstaan van Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO)-score ≥2 (% van de deelnemers)
|
Dag 1 tot Dag 28
|
|
Nieuw begin van bewustzijnsverandering of aanval (ACVPU-schaal)
Tijdsspanne: Dag 1 tot Dag 28
|
Klinische uitkomst: Nieuw ontstane (ACVPU) schaal (gemeten bewustzijnsniveau volgens schaal van: A = Alert, C = Verward, V = Stem, P = Pijn, U = Niet reagerend) of epileptische aanval (% van deelnemers)
|
Dag 1 tot Dag 28
|
|
Nieuw ontstaan WHO-bloedingsschaal graad ≥2
Tijdsspanne: Dag 1 tot Dag 28
|
Klinische uitkomst: Nieuw ontstaan van Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) bloedschaal Graad ≥2 (% van de deelnemers)
|
Dag 1 tot Dag 28
|
|
Nieuw begin hemoglobine <8 g/dL
Tijdsspanne: Dag 1 tot Dag 28
|
Klinische uitkomst: Nieuw begin van hemoglobine <8 g/dL (% van de deelnemers)
|
Dag 1 tot Dag 28
|
|
Nieuw ontstane AST of ALT ≥3× normale bovengrens voor elk
Tijdsspanne: Dag 1 tot Dag 28
|
Klinische uitkomst: Nieuw ontstaan aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALT) ≥3 bovenste normaalwaarde (ULN) AST of ALT ≥3 ULN (% van de deelnemers)
|
Dag 1 tot Dag 28
|
|
Ontvangst van Geavanceerde Ondersteunende Zorg
Tijdsspanne: Dag 1 tot Dag 28
|
Klinische uitkomst: Geavanceerde ondersteunende zorg ontvangen (% van de deelnemers)
|
Dag 1 tot Dag 28
|
|
Piek C-reactief proteïne (CRP)-gehalte
Tijdsspanne: Dag 1 tot Dag 28
|
Klinische uitkomst: Pieken van C-reactief proteïne (CRP)-gehalte (mg/L)
|
Dag 1 tot Dag 28
|
|
Exploratorisch virologisch resultaat: Opkomst van resistentie-geassocieerde virale mutaties - Detectie van nieuw ontstane resistentiemutaties via virale RNA-sequencing.
Tijdsspanne: Dag 1 tot Dag 28
|
Viraal ribonucleïnezuur (RNA)-gensequencing zal worden uitgevoerd op geselecteerde post-dosis monsters voor vergelijking met baseline monsters om mogelijke opkomst van resistentiemutaties tegen het onderzoeksmiddel te evalueren.
Fenotypische testen kunnen worden uitgevoerd als zorgwekkende varianten worden geïdentificeerd.
|
Dag 1 tot Dag 28
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Studie stoel: Ken McCormack, PhD, Arisan Therapeutics, Inc.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- ARN-75039-201
- MCDC2001-010 (Ander subsidie-/financieringsnummer: U.S. Department of Defense)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Beschrijving IPD-plan
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .