ARN-75039 Лечение лихорадки Ласса в Западной Африке

Это клиническое исследование фазы 2, рандомизированное, открытое, контролируемое, проводимое на платформе INTEGRATE, оценивает безопасность, переносимость, противовирусную активность и фармакокинетику препарата ARN-75039 у взрослых, госпитализированных с лихорадкой Ласса, подтвержденной методом ОТ-ПЦР. Исследование проводится в специализированных лечебных центрах в Западной Африке, обладающих установленными возможностями для диагностики лихорадки Ласса, стационарного ведения пациентов и фармаконадзора. Оно осуществляется под скоординированным африканским и американским регуляторным надзором.

Участники рандомизируются в соотношении 1:1:1 для получения одного из трех вмешательств в течение 10-дневного стационарного периода лечения: высокодозового перорального режима ARN-75039, низкодозового перорального режима ARN-75039 или внутривенного рибавирина, вводимого в соответствии с локально утвержденным «режимом Ирруа». Рандомизация стратифицирована по линиям вируса Ласса и исходной вирусной нагрузке, измеряемой значениями порогового цикла (Ct) ОТ-ПЦР. Все участники получают оптимизированную поддерживающую терапию в соответствии со стандартами платформы INTEGRATE и возможностями локального центра.

ARN-75039 — это новый пероральный низкомолекулярный противовирусный препарат, который ингибирует проникновение вируса, нацеливаясь на гликопротеиновый комплекс вируса Ласса и блокируя слияние мембран. Режимы дозирования, оцениваемые в этом исследовании, были выбраны на основе доклинических данных об эффективности, трансляционной фармакологии и клинических исследований фазы 1, продемонстрировавших благоприятные профили безопасности, переносимости и фармакокинетики. Исследование включает начальную нагрузочную фазу с последующим снижением дозирования дважды в день для быстрого достижения и поддержания плазменных концентраций, связанных с противовирусной активностью, при сохранении переносимости.

Первичный анализ эффективности сосредоточен на изменении наклона значений Ct ОТ-ПЦР вируса Ласса между 1-м и 10-м днем у участников с низкими исходными значениями Ct, отражающими динамику вирусной нагрузки во время острой инфекции. Дополнительные вирусологические оценки включают время до первого результата ОТ-ПЦР ниже нижнего предела количественного определения, время до неопределяемой вирусной РНК и продольные изменения значения Ct в заданные временные точки. Запланированы анализы, стратифицированные по линии вируса и исходной вирусной нагрузке, для характеристики противовирусных эффектов среди циркулирующих вариантов вируса Ласса.

Оценки безопасности включают постоянный мониторинг нежелательных явлений, связанных с лечением, серьезных нежелательных явлений, лабораторных отклонений, показателей жизненно важных функций и клинически значимых изменений в электрокардиограммах и физикальных обследованиях. Нежелательные явления оцениваются с использованием стандартизированных критериев и пересматриваются независимым Комитетом по мониторингу данных и безопасности, действующим в рамках основного протокола INTEGRATE. Клинические исходные показатели включают смертность, органную недостаточность, потребность в поддержке уровня интенсивной терапии, а также время до разрешения симптомов и выписки из стационара.

Фармакокинетический отбор проб проводится у участников, получающих ARN-75039, для характеристики системной экспозиции, включая пиковые и минимальные концентрации, площадь под кривой «концентрация-время», период полувыведения и кажущийся клиренс. Эти данные будут использованы для фармакокинетического/фармакодинамического моделирования с целью определения дальнейших взаимосвязей «экспозиция-ответ» и информирования об оптимизации дозирования для будущих исследований.

Исследовательские цели включают оценку вирусных геномных последовательностей из выбранных образцов после введения дозы для оценки потенциального появления мутаций, связанных с резистентностью, а также детальный мониторинг симптомов и биомаркеров, связанных с лихорадкой Ласса, для поддержки разработки будущих составных клинических конечных точек.

Участники наблюдаются в течение 28 дней с момента начала лечения, включая период стационарного дозирования и оценки после лечения. Проведение исследования соответствует Руководству по надлежащей клинической практике Международного совета по гармонизации и применимым национальным и международным регуляторным требованиям. Результаты этого исследования предназначены для поддержки дальнейшей клинической разработки и потенциального регуляторного одобрения ARN-75039 для лечения лихорадки Ласса.