ARN-75039 Behandling av Lassafeber i Vest-Afrika

Denne fase 2, randomiserte, åpne, kontrollerte kliniske studien, utført under INTEGRAT-plattformen, evaluerer sikkerheten, toleransen, antiviral aktivitet og farmakokinetikken til ARN-75039 hos voksne innlagt på sykehus med RT-PCR-bekreftet Lassafeber. Studien utføres på spesialiserte behandlingssentre i Vest-Afrika som har etablert kapasitet for Lassafeber-diagnostikk, inneliggende behandling og farmakovigilans. Den opererer under koordinert afrikansk og amerikansk regulatorisk tilsyn.

Deltakere randomiseres 1:1:1 for å motta en av tre intervensjoner i en 10-dagers inneliggende behandlingsperiode: en høy-dose oral regimen av ARN-75039, en lav-dose oral regimen av ARN-75039, eller intravenøst ribavirin administrert i henhold til den lokalt pålagte "Irrua-regimen". Randomiseringen er stratifisert etter Lassavirus-linje og baseline viral last, målt ved RT-PCR syklusterskel (Ct)-verdier. Alle deltakere mottar optimalisert støttebehandling i samsvar med INTEGRAT-plattformens standarder og lokale steds kapabiliteter.

ARN-75039 er et nytt, oralt administrert småmolekylært antiviralt middel som hemmer viral inntreden ved å målrette Lassavirusets glykoproteinkompleks og blokkere membranfusjon. Doseregimene evaluert i denne studien ble valgt basert på prekliniske effektdata, translasjonsfarmakologi og fase 1 kliniske studier som demonstrerer gunstig sikkerhet, toleranse og farmakokinetiske profiler. Studien inkluderer en initial opplastingsfase etterfulgt av avtagende to ganger daglig dosering for raskt å oppnå og opprettholde plasmakonsentrasjoner assosiert med antiviral aktivitet samtidig som toleransen bevares.

Den primære effektanalysen fokuserer på endringen i helningen av Lassavirus RT-PCR Ct-verdier mellom dag 1 og dag 10 hos deltakere med lave baseline Ct-verdier, som reflekterer viral last-dynamikk under akutt infeksjon. Ytterligere virologiske vurderinger inkluderer tid til første RT-PCR-resultat under nedre grense for kvantifisering, tid til ikke-påvisbar viral RNA, og longitudinelle endringer i Ct-verdi over forhåndsdefinerte tidspunkter. Linjespesifikke og baseline viral last-stratifiserte analyser er planlagt for å karakterisere antivirale effekter på tvers av sirkulerende Lassavirus-varianter.

Sikkerhetsvurderinger inkluderer kontinuerlig overvåking av behandlingsrelaterte bivirkninger, alvorlige bivirkninger, laboratorieavvik, vitale tegn, og klinisk signifikante endringer i elektrokardiogrammer og fysiske undersøkelser. Bivirkninger graderes ved bruk av standardiserte kriterier og gjennomgås av et uavhengig Data- og SikkerhetsOvervåkningsBord som opererer under INTEGRAT-hovedprotokollen. Kliniske utfallsmål inkluderer dødelighet, organsvikt, behov for intensivbehandlingsnivå støtte, og tid til symptomoppklaring og sykehusutskrivelse.

Farmakokinetisk prøvetaking utføres hos deltakere som mottar ARN-75039 for å karakterisere systemisk eksponering, inkludert topp- og bunnkonsentrasjoner, areal under konsentrasjon-tid-kurven, halveringstid og tilsynelatende klaring. Disse dataene vil støtte farmakokinetisk/farmakodynamisk modellering for å definere ytterligere eksponerings-respons-relasjoner og informere doseoptimalisering for fremtidige studier.

Eksplorative mål inkluderer evaluering av virale genomsekvenser fra utvalgte prøver etter dosering for å vurdere potensiell fremvekst av resistensassosierte mutasjoner, og detaljert overvåking av Lassafeber-relaterte symptomer og biomarkører for å støtte utviklingen av fremtidige sammensatte kliniske endepunkter.

Deltakere følges opp i 28 dager fra behandlingsstart, inkludert inneliggende doseringsperiode og etterbehandlings oppfølgingsvurderinger. Studieutførelsen følger International Council for Harmonisation's retningslinjer for god klinisk praksis og gjeldende nasjonale og internasjonale regulatoriske krav. Resultatene fra denne studien er ment å støtte videre klinisk utvikling og potensiell regulatorisk godkjenning av ARN-75039 for behandling av Lassafeber.