ARN-75039 Traitement de la fièvre de Lassa en Afrique de l'Ouest

Cet essai clinique de phase 2, randomisé, ouvert et contrôlé, mené dans le cadre de la plateforme INTEGRATE, évalue l'innocuité, la tolérance, l'activité antivirale et la pharmacocinétique de l'ARN-75039 chez des adultes hospitalisés avec une fièvre de Lassa confirmée par RT-PCR. L'essai est mené dans des centres de traitement spécialisés en Afrique de l'Ouest disposant des capacités établies pour le diagnostic de la fièvre de Lassa, la prise en charge des patients hospitalisés et la pharmacovigilance. Il fonctionne sous la supervision réglementaire coordonnée de l'Afrique et des États-Unis.

Les participants sont randomisés 1:1:1 pour recevoir l'une des trois interventions pendant une période de traitement hospitalier de 10 jours : un régime oral à dose élevée d'ARN-75039, un régime oral à faible dose d'ARN-75039, ou de la ribavirine intraveineuse administrée selon le « régime Irrua » localement mandaté. La randomisation est stratifiée par lignée du virus Lassa et charge virale initiale, mesurée par les valeurs de seuil de cycle (Ct) de la RT-PCR. Tous les participants reçoivent des soins de soutien optimisés conformes aux normes de la plateforme INTEGRATE et aux capacités locales du site.

L'ARN-75039 est un nouvel antiviral à petites molécules administré par voie orale qui inhibe l'entrée virale en ciblant le complexe glycoprotéique du virus Lassa et en bloquant la fusion membranaire. Les régimes posologiques évalués dans cette étude ont été sélectionnés sur la base de données d'efficacité préclinique, de pharmacologie translationnelle et d'études cliniques de phase 1 démontrant des profils favorables d'innocuité, de tolérance et de pharmacocinétique. L'étude intègre une phase de charge initiale suivie d'une administration biquotidienne décroissante pour atteindre et maintenir rapidement des concentrations plasmatiques associées à l'activité antivirale tout en préservant la tolérance.

L'analyse d'efficacité principale se concentre sur la variation de la pente des valeurs Ct de la RT-PCR du virus Lassa entre le jour 1 et le jour 10 chez les participants ayant de faibles valeurs Ct initiales, reflétant la dynamique de la charge virale pendant l'infection aiguë. Les évaluations virologiques supplémentaires incluent le délai jusqu'au premier résultat de RT-PCR inférieur à la limite inférieure de quantification, le délai jusqu'à l'ARN viral indétectable, et les variations longitudinales de la valeur Ct à des moments prédéfinis. Des analyses stratifiées par lignée et par charge virale initiale sont prévues pour caractériser les effets antiviraux sur les variants circulants du virus Lassa.

Les évaluations de l'innocuité incluent la surveillance continue des événements indésirables émergents du traitement, des événements indésirables graves, des anomalies de laboratoire, des signes vitaux, et des changements cliniquement significatifs dans les électrocardiogrammes et les examens physiques. Les événements indésirables sont classés selon des critères standardisés et examinés par un Comité indépendant de surveillance des données et de la sécurité opérant sous le protocole maître INTEGRATE. Les mesures des résultats cliniques incluent la mortalité, l'insuffisance organique, le besoin de soutien de niveau de soins intensifs, et le délai jusqu'à la résolution des symptômes et la sortie de l'hôpital.

Un échantillonnage pharmacocinétique est effectué chez les participants recevant l'ARN-75039 pour caractériser l'exposition systémique, y compris les concentrations de pic et résiduelles, l'aire sous la courbe concentration-temps, la demi-vie et la clairance apparente. Ces données soutiendront la modélisation pharmacocinétique/pharmacodynamique pour définir davantage les relations exposition-réponse et éclairer l'optimisation des doses pour les études futures.

Les objectifs exploratoires incluent l'évaluation des séquences génomiques virales à partir d'échantillons post-dose sélectionnés pour évaluer l'émergence potentielle de mutations associées à la résistance, et une surveillance détaillée des symptômes et biomarqueurs liés à la fièvre de Lassa pour soutenir le développement de futurs critères d'évaluation cliniques composites.

Les participants sont suivis pendant 28 jours à partir du début du traitement, incluant la période d'administration hospitalière et les évaluations de suivi post-traitement. La conduite de l'étude respecte les lignes directrices de Bonnes Pratiques Cliniques du Conseil International pour l'Harmonisation et les exigences réglementaires nationales et internationales applicables. Les résultats de cette étude visent à soutenir le développement clinique ultérieur et l'approbation réglementaire potentielle de l'ARN-75039 pour le traitement de la fièvre de Lassa.